沈陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心的張鐘藝老師最近在“國際藥政通”上發(fā)表了三篇文章，介紹FDA的溝通會議。我們獲得授權(quán)，匯總?cè)恼略凇踞t(yī)藥研發(fā)社交平臺】上轉(zhuǎn)載，推薦給行業(yè)內(nèi)的廣大朋友們。我們對作者和國際藥政通謹表謝意！

為解決臨床試驗過程中出現(xiàn)的問題，F(xiàn)DA與發(fā)起人可以經(jīng)常召開會議。在資源許可范圍內(nèi)，F(xiàn)DA鼓勵召開有助于藥品審評以及解決藥品相關(guān)科學問題的會議。召開會議的總體原則是公開、全面、自由交流可能在臨床試驗過程中出現(xiàn)的任何科學或醫(yī)療問題。上述會議應(yīng)根據(jù)CFR 21章第10部分的規(guī)定執(zhí)行并記錄會議內(nèi)容。

FDA與發(fā)起人的會議分為四種：屬于早期協(xié)商階段的IND前會議（pre-IND meetings）和Ⅰ期結(jié)束會議（End-of-phase 1 meetings）；以及屬于臨床試驗階段的Ⅱ期結(jié)束會議（End-of-Phase 2 meetings）和新藥申請前會議（Pre-NDA meetings）或生物制品許可申請前會議（Pre-BLA meetings）。發(fā)起人可以請求的正式會議類型有三種：類型A、類型B及類型C。其中，B型會議申請次數(shù)最多，F(xiàn)DA召開該類型會議的頻率也最高（具體數(shù)據(jù)詳見圖1、圖2）。以上四種會議均屬于FDA與發(fā)起人的B型會議（在FDA收到會議申請后的60天內(nèi)召開會議），能幫助發(fā)起人獲得FDA的指導，從而使臨床試驗和新藥審批進行地更順利。發(fā)起人與CDER或CBER間召開會議的目的隨著臨床試驗階段的改變而發(fā)生改變，Pre-IND會議的目的是審查初次進行人體試驗所需的動物試驗研究，并就試驗方案達成一致；Ⅰ期結(jié)束會議的目的是審評Ⅱ期對照臨床試驗計劃，并就相關(guān)問題達成一致；Ⅱ期結(jié)束會議的目的是確定Ⅲ期臨床試驗的安全性，評估Ⅲ期臨床試驗計劃和試驗方案，以及現(xiàn)有研究和計劃是否足以評估兒童使用該藥物的安全性和有效性，并評估支持藥物研究用途上市申請的其他信息；新藥申請前會議的目的是發(fā)現(xiàn)任何未解決的重大問題等。

圖1 FDA收到三類會議申請的數(shù)量統(tǒng)計

（數(shù)據(jù)來源：2015PDUFA績效報告）

圖2 FDA召開三類會議的數(shù)量統(tǒng)計

（數(shù)據(jù)來源：2015PDUFA績效報告）

根據(jù)發(fā)起人和FDA在會議上需討論的CMC問題的范圍，可把以上四種會議的召開形式分為兩種：多學科會議（Multidisciplinary Meeting）和CMC特定會議（CMC-Specific Meeting）。多學科會議是指，在臨床試驗前召開的會議，或處于臨床試驗期間召開的會議，這些會議大多數(shù)是以多學科交叉的方式召開的，范圍涉及了臨床學、藥理學、藥代動力學、化學、微生物學、統(tǒng)計學等學科。FDA應(yīng)分配給多學科會議充足的時間討論CMC問題，特別是涉及其它學科的CMC問題。發(fā)起人可提供給FDA一份產(chǎn)品CMC信息的簡要介紹。FDA與發(fā)起人應(yīng)邀請相關(guān)技術(shù)專家（如化學家、微生物學家等）參加會議，共同討論CMC問題；CMC特定會議是指，需解決范圍過于寬泛或十分復(fù)雜的CMC問題，但多學科會議不能完全解決這些問題時，或在CMC問題超過多學科會議的討論范圍時，發(fā)起人與FDA召開的會議。在合適的條件下，發(fā)起人與FDA可單獨召開CMC特定會議，也可作為多學科會議的補充會議召開CMC特定會議。

本文將主要介紹第一種會議：Pre-IND會議。

Pre-IND會議是指，在發(fā)起人遞交IND申請前，自愿遞交與FDA共同召開會議申請的一種會議。Pre-IND會議的期限是60天（從收到申請的日期開始算起），以電話或面對面溝通的形式召開會議。根據(jù)21 CFR 312.82（a）條，在初始IND申請?zhí)峤磺?，發(fā)起人可以請求與FDA的審評負責人召開Pre-IND會議。會議的主要目的是審查初次進行人體試驗所需的動物試驗研究，并就試驗方案達成一致（已完成的動物試驗研究得到的研究數(shù)據(jù)（劑量和存活時間）是否支持臨床試驗計劃；輔料的安全性；最新的、合適的臨床數(shù)據(jù)對臨床研究計劃的影響）。會議可討論Ⅰ期臨床試驗的設(shè)計和范圍（樣本量、研究設(shè)計、臨床終點、統(tǒng)計學；安全性監(jiān)測），新藥兒科研究的計劃，以及IND申請中數(shù)據(jù)的最佳呈現(xiàn)方式和形式（參考的信息；委托授權(quán)；文獻參考；紙質(zhì)或電子形式）。會議也可討論現(xiàn)有的CMC信息是否足以支持臨床試驗計劃（藥物原料和藥品的生產(chǎn)過程及控制過程；藥物試驗和規(guī)格；輔料的化學相容性；已計劃的臨床試驗中確保藥物穩(wěn)定性的必要數(shù)據(jù)），以及不同的監(jiān)管計劃（突破性療法；申請快速通道；申報孤兒藥）。

同時，F(xiàn)DA也為臨床前試驗制定了相應(yīng)的支持性法規(guī)和指南：21 CFR 312.82條規(guī)定了Pre-IND會議的主要目的、討論內(nèi)容及適用對象；FDAMA第119條主要闡述的是FDA對會議申請的審查；《發(fā)起人和申請人PDUFA產(chǎn)品的正式會議》（《Formal Meetings with Sponsors and Applicants for PDUFA Products》）、《藥物研發(fā)快速通道計劃：設(shè)計，制定和申請審查》（《Fast Track Drug Development Programs：?Designation, Development and Application Review》）等指南加深了發(fā)起人對會議的理解，講述遞交申請的具體程序，以幫助發(fā)起人順利通過IND申請。

FDA鼓勵但不強制發(fā)起人召開Pre-IND會議。盡管從遞交會議申請到獲得反饋信息的時間可能長達幾個月，但從長遠來看，這項舉措能夠加快藥物的上市速度，并有助于制定藥物研發(fā)戰(zhàn)略。在遞交IND申請前發(fā)起人得到的反饋信息可以幫助發(fā)起人確定其開展的動物試驗研究所得到的試驗數(shù)據(jù)是否足以支持臨床試驗計劃，是否需重新開展動物試驗研究，在會議上FDA與發(fā)起人會討論試驗用藥品的CMC問題，酌情建議發(fā)起人使用申報孤兒藥、加速審批等激勵政策申報其藥物，以享有優(yōu)惠政策，并可盡可能避免臨床試驗暫緩問題的發(fā)生。同時，召開Pre-IND會議是不收取任何費用的，且發(fā)起人可請求FDA以書面反饋的形式反饋對藥物研發(fā)計劃的意見，減少差旅費等支出。Pre-IND會議的這幾點優(yōu)勢，無不吸引著發(fā)起人申請召開對自己有利的Pre-IND會議。如美國上市公司KemPharm, Inc.是一家通過配體激活療法LAT（Ligand Activated Therapy）技術(shù)，致力于發(fā)現(xiàn)和發(fā)展治療嚴重疾病的NME前藥的公司。KemPharm, Inc.公司正在開發(fā)的專利前藥二氫嗎啡酮KP511是一種非濫用的、止痛藥緩釋制劑，用于因嚴重疼痛而需要每天連續(xù)不斷、長期的阿片類藥物服藥治療的或者替代療法不足的嚴重疼痛患者，先進的KP511在濫用-制止疼痛的治療上為一個里程碑的發(fā)展[1]。2014年12月9日，該公司與FDA召開了KP511的Pre-IND會議，獲得了FDA對KP511臨床試驗計劃的建議，該公司稱FDA所提出的建議對他們來說是十分有幫助的[2]，并計劃于2018年向FDA遞交NDA申請。

并非所有遞交IND的發(fā)起人都需要召開Pre-IND會議。較簡單的臨床試驗可不必召開Pre-IND會議。但對于藥物預(yù)期用于治療嚴重或危害生命的疾病，藥物存在新適應(yīng)癥，沒有適用的最新指南文件，發(fā)起人對藥物研發(fā)缺乏經(jīng)驗或懷有疑問，存在重要的藥理學及/或毒理學標識，以及藥物是新分子實體這幾種情況（或同時出現(xiàn)多種情況），F(xiàn)DA強烈建議發(fā)起人召開Pre-IND會議。

下面，本文將介紹召開Pre-IND會議的具體流程（圖3）

1、制作并遞交書面請求

為召開Pre-IND會議，發(fā)起人必須制定并向FDA遞交書面請求，書面請求中應(yīng)包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品名稱、申請編號、藥物的化學名稱及結(jié)構(gòu)、預(yù)期適應(yīng)癥或產(chǎn)品的研發(fā)環(huán)境、所請求的會議類型（即Pre-IND會議）、會議目的及目標的簡要聲明、會議議程、根據(jù)學科進行分類的問題列表、參與者名單、召開會議的合適時間、會議的召開方式、簡要文件（briefing document）被送達的大致日期。會議的書面請求中最重要的內(nèi)容是根據(jù)學科進行分類的問題列表，發(fā)起人應(yīng)嚴格地提出每個問題，并解釋每個問題的提出背景和目的。在遞交書面請求后，F(xiàn)DA將為發(fā)起人指定一名法規(guī)計劃經(jīng)理（Regulatory Project Manager），負責發(fā)起人與FDA間的協(xié)商和溝通工作；FDA將在收到書面請求后的21天內(nèi)，以發(fā)送同意通知或拒絕通知的形式回應(yīng)發(fā)起人。

通常上講，F(xiàn)DA會同意大部分的Pre-IND會議申請。一份IND申請僅能申請一次Pre-IND會議。

2、遞交簡要文件

在通過Pre-IND會議申請后，發(fā)起人必須在預(yù)期會議日期（或收到書面反饋的預(yù)期日期）前至少一個月向FDA遞交簡要文件。簡要文件中應(yīng)提供產(chǎn)品的CMC總結(jié)信息，所需的任何補充信息，并酌情加入數(shù)據(jù)列表，以幫助FDA解決發(fā)起人提出的問題，或FDA在審查發(fā)起人遞交的書面請求過程中發(fā)現(xiàn)的問題。

3、會議準備

FDA建議已通過會議申請的發(fā)起人在召開會議前進行會議預(yù)演。發(fā)起人不需要在會議上進行正式的演講，但所有會議參與者（特別是將在會議上發(fā)言的人員）必須熟記并理解簡要文件中的全部信息以及將要討論的數(shù)據(jù)。發(fā)起人可以組織FDA模擬小組，請求其他團隊的成員扮演FDA的角色，使參與者在會議現(xiàn)場時也能應(yīng)付自如。

4、初步會議反饋

大約在預(yù)期會議的兩至三天前，F(xiàn)DA會寄給發(fā)起人一份初步會議反饋，F(xiàn)DA會在收到簡要文件后舉辦內(nèi)部會議，討論簡要文件內(nèi)容，尋找發(fā)起人所遞交問題的解決方案，并對解決方案取得初步一致，最終形成初步會議反饋。如果初步會議反饋十分易于理解，同時發(fā)起人希望取消會議，F(xiàn)DA應(yīng)尊重發(fā)起人的決定取消會議，初步會議反饋則作為最終的會議申請反饋寄送給發(fā)起人。

5、會議召開

最后一步，召開會議。首先，F(xiàn)DA成員介紹并概述會議議程。之后，會議將集中于發(fā)起人想要討論的問題。通常，初步會議反饋是很詳細的，發(fā)起人可通過初步會議反饋解決大多問題，因此發(fā)起人可以利用會議時間討論其仍未解決的一至兩個問題。在會議結(jié)束前，F(xiàn)DA和發(fā)起人、參與者應(yīng)總結(jié)會議討論要點、建議、決定以及即將采取的行動。FDA可通過讓其工作人員實時記錄并將記錄呈現(xiàn)在投影屏幕上，確保會議信息的保存，以備將來使用。在會議結(jié)束的30天內(nèi)，F(xiàn)DA會寄送給發(fā)起人正式的、最終的會議記錄。

圖3 召開Pre-IND會議的具體流程

【導讀】

上一篇文章我們主要介紹了FDA與發(fā)起人間召開的pre-IND會議。會議主要討論初次進行人體試驗所需的動物試驗研究是否能夠得到支持Ⅰ期臨床試驗的數(shù)據(jù)，是否需要重新開展動物試驗研究，Ⅰ期臨床試驗的設(shè)計和范圍，新藥兒科研究的計劃，IND申請中數(shù)據(jù)的最佳呈現(xiàn)方式和形式，現(xiàn)有的CMC信息是否足以支持臨床試驗計劃，以及不同的審評計劃如突破性療法等，以幫助發(fā)起人順利開展臨床試驗，加速藥品上市。本文將繼續(xù)介紹FDA與發(fā)起人召開的Ⅰ期結(jié)束會議（end-of-phase 1 meetings，EOP1）和Ⅱ期結(jié)束會議（end-of-phase 2 meetings，EOP2）。

Part 一

Ⅰ期結(jié)束會議

Ⅰ期結(jié)束會議（EOP1）是指，申請人與FDA在Ⅰ期臨床試驗結(jié)束后，Ⅱ期臨床試驗開始前共同召開的會議。根據(jù)21CFR 312.82（b）條，在獲得Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)后，發(fā)起人可再次向FDA請求召開會議，即Ⅰ期結(jié)束會議。

圖1 四大會議的會議召開時間點

1. 會議目的及適用對象

該會議的主要目的是審評Ⅱ期臨床對照試驗計劃，并就試驗計劃達成一致，從而促使上述試驗產(chǎn)生足以支持藥物獲得上市批準的安全性數(shù)據(jù)和有效性數(shù)據(jù)。會議也應(yīng)討論新藥兒科研究的必要性、計劃和時間安排。對于治療危及生命的疾病的藥物，F(xiàn)DA會向發(fā)起人提供是否需要進行兒科研究，以及兒科研究資料是否可推遲至藥物獲得批準后遞交的最佳建議。

發(fā)起人可自愿申請召開EOP1會議，但EOP1會議通常適用于通過加速審批程序?qū)徟?、治療嚴重或危害生命疾病的藥物。加速審批程序是指，F(xiàn)DA使用替代終點（surrogate endpoint）審批填補未滿足醫(yī)療需求的、治療嚴重疾病的藥物。在研究新藥時，有時可能需要較長時間才能夠了解藥物是否真的對患者的生存時間、感覺或機體功能產(chǎn)生良好影響。在給定的疾病背景下，臨床上有意義的積極治療效果被稱為“臨床效益（clinical benefit）”。考慮到檢測藥物預(yù)期的臨床效益可能需要較長時間，1992年FDA制定了加速審批程序，使FDA能夠更快地審批符合加速審批條件的藥物。2012年，國會通過了FDA的《美國食品藥品管理局安全性與創(chuàng)新法案》（《the Food and Drug Administration Safety Innovations Act》，F(xiàn)DASIA）。FDASIA第901條對《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案》（《the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act》，F(xiàn)D＆CA）進行修訂，允許FDA基于加速批準程序，使用替代終點或中間指標（intermediate clinical endpoint）批準治療嚴重疾病的、填補未滿足醫(yī)療需要的藥物[1]。

2. 法規(guī)依據(jù)

FDA為EOP1會議制定了相應(yīng)的支持性法規(guī)和指南：21 CFR 312.82（b）條規(guī)定了EOP1會議的主要目的；FDAMA第119條主要闡述的是FDA對會議申請的審查；《與發(fā)起人和申請人召開PDUFA產(chǎn)品的正式會議指南》（《Formal Meetings with Sponsors and Applicants for PDUFA Products》）、《藥物研發(fā)快速通道計劃：設(shè)計，制定和申請審查》（《Fast Track Drug Development Programs：Designation, Development and Application Review》）等指南加深了發(fā)起人對會議的理解；CDER的《政策和程序手冊》（《Manual of Policy and Procedures》）中與正式會議相關(guān)的政策和程序，CBER的《標準運營程序和政策》（《Standard Operating Procedures and Policies》）第8101.1條也有助于發(fā)起人申請召開EOP1會議。

3. 會議申請及召開程序

21CFR 312.82（b）（1）條規(guī)定，EOP1會議與EOP2會議的申請及召開程序（21CFR312.47（b）條）是一致的，包括將會議內(nèi)容記錄在會議備忘錄中。本文將在第二部分進一步介紹。

Part 二

Ⅱ期結(jié)束會議

Ⅱ期結(jié)束會議（EOP2）是指，申請人與FDA在Ⅱ期臨床試驗結(jié)束后，Ⅲ期臨床試驗前共同召開的會議（會議不會延遲Ⅱ期臨床試驗向Ⅲ期臨床試驗的進行）。

1. 會議目的及適用對象

根據(jù)21CFR 312.47（b）（1）條，該會議的主要目的是，確定繼續(xù)進行Ⅲ期臨床試驗的安全性，評估Ⅲ期臨床試驗計劃和方案，現(xiàn)有研究和計劃是否足以評估兒科用藥的安全性和有效性，并確定支持藥物研究用途上市申請所需的其他信息。所有IND發(fā)起人都可請求并召開EOP2會議，但EOP2會議主要適用于新分子實體（NMEs）的藥物或具有新適應(yīng)癥的藥物。EOP2會議可以以多學科會議形式或CMC特定會議形式召開，在合理的條件下，以CMC特定會議形式召開的EOP2會議可以在Ⅲ期臨床試驗進行期間召開。

發(fā)起人與FDA共同召開的EOP2會議可以防止雙方在藥品研發(fā)計劃上產(chǎn)生誤解，避免時間和成本上的浪費。私人控股公司Adamas制藥公司為使其產(chǎn)品Arimenda膠囊（ADS-8704）的Ⅲ期臨床試驗順利進行并成功上市該藥物，于2012年5月15日與FDA召開了EOP2會議。在會議上該公司與FDA討論了在Ⅲ期臨床試驗期間所開展的藥物安全性和有效性研究計劃，F(xiàn)DA認同了Arimenda膠囊的Ⅲ期臨床安全性和有效性研究計劃，并稱如果該研究能夠順利進行，則其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)足以支持發(fā)起人遞交NDA申請。Arimenda膠囊是由鹽酸美金剛和多奈哌齊組合而成的緩釋膠囊，每日服用一次，可治療中度或重度阿爾茲海默癥，是第一個僅需每日服用一次就可治療阿爾茲海默癥的藥物[2]；此外，護理者可打開該膠囊，將內(nèi)容物撒在食物上，以方便吞咽困難的患者服用藥物。2014年12月24日，全球仿制藥巨頭阿特維斯制藥公司（Actavis）與合作伙伴Adamas制藥公司宣布，F(xiàn)DA已批準復(fù)方新藥Namzaric（ADS-8704的商品名）的NDA申請[3]，并于2020年在美國正式上市[4]。

2. 法規(guī)依據(jù)

EOP2會議相應(yīng)的支持性法規(guī)和指南如下：21 CFR 312.47（b）條規(guī)定了EOP2會議的主要目的、適用對象、會議召開的時間安排以及會議上討論的主要內(nèi)容等；FDAMA第119條主要闡述的是FDA對會議申請的審查；《與發(fā)起人和申請人召開PDUFA產(chǎn)品的正式會議指南》、《藥物研發(fā)快速通道計劃：設(shè)計，制定和申請審查》等指南有助于發(fā)起人理解該會議；CDER的《政策和程序手冊》中與正式會議相關(guān)的政策和程序，CBER的《標準運營程序和政策》第8101.1條也有助于發(fā)起人申請召開EOP2會議（除21CFR部分與pre-IND會議、EOP1會議的支持性法規(guī)不一致外，其他都一致）。

3. 會議申請及召開程序

（1）發(fā)起人遞交書面請求

希望與FDA共同召開EOP2會議的發(fā)起人應(yīng)遞交書面請求，書面請求的格式與臨床前會議書面請求的格式相同（A、B、C型會議等所有正式會議的書面請求格式都相同），F(xiàn)DA將在收到書面請求后的21天內(nèi)，以發(fā)送同意通知或拒絕通知的形式回應(yīng)發(fā)起人。審評IND的CDER或CBER負責準備EOP2會議，F(xiàn)DA指定的法規(guī)計劃經(jīng)理（regulatory plan manager，PM）負責與發(fā)起人協(xié)商會議召開時間。

（2）發(fā)起人遞交簡要文件

發(fā)起人應(yīng)在EOP2會議召開前至少一個月向FDA遞交簡要文件。簡要文件中應(yīng)包括Ⅲ期臨床試驗計劃的背景資料（包括Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗研究的總結(jié)），Ⅲ期臨床試驗研究方案，其他非臨床研究計劃，兒科研究計劃（研究方案的確定、受試者納入、試驗完成和數(shù)據(jù)分析的時間安排），支持豁免或延緩兒科研究請求的資料，以及酌情加入的藥品臨時標簽。

（3）FDA發(fā)出初步會議反饋

通常，F(xiàn)DA會在召開外部會議前至少召開一次內(nèi)部會議，在內(nèi)部會議上討論發(fā)起人所提出的問題，就解決問題的方案達成初步一致，并形成初步會議反饋，在正式會議召開前的24至48小時寄送給發(fā)起人。

（4）會議召開

在EOP2會議上，F(xiàn)DA與發(fā)起人應(yīng)就Ⅲ期臨床試驗整體計劃（包括Ⅲ期臨床試驗的安全性和有效性臨床終點）和研究目標達成一致；確保Ⅲ期臨床試驗前所獲得的有關(guān)存活時間、給藥途徑和劑型的數(shù)據(jù)足以支持Ⅲ期臨床試驗中的用藥劑量；討論現(xiàn)有科學資料（包括Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)）是否足以支持Ⅲ期臨床研究和上市申請；更新藥代動力學研究（PK studies）的進程，并討論所需的其他研究；討論任何其他支持藥物獲得上市批準的信息。同時，F(xiàn)DA也應(yīng)提出藥物是否需要進行兒科研究，以及兒科研究資料是否可延緩至獲得上市批準后遞交的最佳建議。

EOP2會議也應(yīng)討論產(chǎn)品CMC問題。發(fā)起人與FDA應(yīng)對CMC計劃和試驗方案進行評估，以確保試驗?zāi)軌蛏芍С稚鲜猩暾埆@得批準的數(shù)據(jù)，特別是新分子實體NMEs、生物技術(shù)產(chǎn)品、天然產(chǎn)品、復(fù)雜劑型藥物和藥物-器械給藥系統(tǒng)，以及具有獨特的物理化學特性（如對映體、晶型）和生物特性的產(chǎn)品；評估藥物研發(fā)的進展；討論規(guī)范方式（試驗、分析程序、接受標準）和雜質(zhì)限度；討論藥物的上市劑型，以及臨床前試驗、臨床試驗、PK/PD研究中所使用的劑型和制劑間的對應(yīng)關(guān)系；建立合理的溶出試驗程序；確定其他或潛在問題（新出現(xiàn)的監(jiān)管或科學關(guān)注點）；確定遞交NDA所要求的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；討論特殊給藥系統(tǒng)容器或密閉系統(tǒng)組件的要求，如吸入氣霧劑、干粉吸入劑、一次性筆式注射器、皮膚貼片或其他新劑型；討論檢驗殺菌過程及容器密閉測驗的方法。

（5）FDA發(fā)出會議備忘錄

FDA應(yīng)將在會議上就上述問題達成的一致協(xié)議，并記錄在會議備忘錄中，該備忘錄由FDA保管，F(xiàn)DA也應(yīng)在會議結(jié)束的30天內(nèi)向發(fā)起人提供該備忘錄。會議備忘錄連同向發(fā)起人提供的任何其他書面材料均作為達成一致協(xié)議的永久記錄。

【導讀】

上一篇文章我們主要介紹了FDA與發(fā)起人間召開的Ⅰ期結(jié)束會議（EOP1）和Ⅱ期結(jié)束會議（EOP2）。EOP1會議主要審評Ⅱ期臨床對照試驗計劃，討論新藥兒科研究的必要性、計劃和時間安排，對于治療危及生命的疾病的藥物，F(xiàn)DA會向發(fā)起人提供是否需要進行兒科研究，以及兒科研究資料是否可推遲至藥物獲得批準后遞交的最佳建議；EOP2會議主要確定繼續(xù)進行Ⅲ期臨床試驗的安全性，評估Ⅲ期臨床試驗計劃和方案，以及現(xiàn)有研究和計劃是否足以評估兒科用藥的安全性和有效性，并確定支持藥物研究用途上市申請所需的其他信息。本文將繼續(xù)介紹FDA與發(fā)起人召開的pre-NDA會議，并簡單介紹A型和C型會議。

Part 一

pre-NDA會議

1. 會議的界定與召開目的

pre-NDA會議（新藥申請前會議）是指，申請人在Ⅲ期臨床試驗結(jié)束后，遞交NDA申請前召開的一種會議。該會議需在擬遞交NDA申請日期前至少6個月召開。所有擬遞交NDA申請的發(fā)起人都可請求召開該會議。根據(jù)312.47（b）（2）條，該會議的主要目的是發(fā)現(xiàn)任何未解決的重大問題；確定通過臨床試驗得到的數(shù)據(jù)是否足以支持藥物的有效性；確定評估兒科用藥安全性和有效性的、正在進行的研究和所需研究的進展情況；使FDA審評人員提前熟悉上市申請中的資料（包括技術(shù)資料）；討論恰當?shù)臄?shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法，并討論上市申請中數(shù)據(jù)的最佳展示方式和形式。

2. 會議的法規(guī)依據(jù)

pre-NDA會議相應(yīng)的支持性法規(guī)和指南如下：21 CFR 312.47（b）（2）條規(guī)定了pre-NDA會議的主要目的和簡要文件的內(nèi)容等；FDAMA第119條主要闡述的是FDA對會議申請的審查；《與發(fā)起人和申請人召開PDUFA產(chǎn)品的正式會議指南》、《藥物研發(fā)快速通道計劃：設(shè)計，制定和申請審查》等指南有助于發(fā)起人理解該會議；CDER的《政策和程序手冊》中與正式會議相關(guān)的政策和程序，CBER的《標準運營程序和政策》第8101.1條也有助于發(fā)起人申請召開pre-NDA會議（除21CFR部分與pre-IND會議、EOP1會議、EOP2會議的支持性法規(guī)不一致外，其他都一致）。

3. 會議的召開程序

發(fā)起人和IND的審評部門負責安排pre-NDA會議。發(fā)起人應(yīng)遞交召開會議的書面請求，F(xiàn)DA將在收到請求的21天內(nèi)回應(yīng)是否同意發(fā)起人的請求。為了便于FDA向發(fā)起人提供有用的上市申請建議，發(fā)起人至少應(yīng)該在會議召開前1個月向FDA提交包含以下內(nèi)容的簡要文件：（i）上市申請的臨床試驗概要；（ii）組織提交資料的格式，包括數(shù)據(jù)展示方式；（iii）正在進行或所需的兒科研究的進展情況；（iv）會議上需要討論的任何其他信息。FDA與發(fā)起人共同召開的所有會議都使用相同的會議召開程序，此召開程序?qū)⒃诘谌糠纸榻B。FDA會在召開會議的前1-2天寄送給發(fā)起人一份初步會議反饋。最后，雙方將于商定日期召開會議。

4. 會議內(nèi)容

pre-NDA會議有助于確保發(fā)起人所遞交的NDA申請條理清晰，易于審評。FDA發(fā)現(xiàn)與發(fā)起人對上市申請相關(guān)資料進行交流，可以減少上市申請的初審時間。會議上，F(xiàn)DA會確定發(fā)起人將要遞交的NDA申請資料是否完整（包括數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的方法），對于新的申請，所有電子資料必須以eCTD格式遞交；與發(fā)起人在遞交申請的形式和內(nèi)容上達成一致（eCTD格式、數(shù)據(jù)集的形式等）；確定支持兒童用藥安全性和有效性的研究的進展情況；與發(fā)起人討論NDA申請的審評方式（優(yōu)先審評或標準的審評程序），以及是否需要召開咨詢委員會會議（新分子實體藥物NMEs不需召開咨詢委員會會議）；討論與REMS相關(guān)的安全性信息和問題，并討論是否需要在新藥獲得批準后實施REMS計劃或開展其他觀察性研究。

美國Depomed制藥公司已于2009年12月與FDA召開了其產(chǎn)品DM-1796（上市名稱為gralise，加巴噴丁片）的pre-NDA會議，該藥用于治療由帶狀性皰疹引起的神經(jīng)性疼痛[1]。會議上，該公司提出了DM-1796的毒理學資料是否足以支持其上市這個問題，F(xiàn)DA對這個問題做出了回答，認為毒理學資料足以支持DM-1796以某特定規(guī)格生產(chǎn)的安全性，目前該藥已在美國成功上市[2]。 

Part 二

A型會議與C型會議

根據(jù)會議所解決問題類型的不同，F(xiàn)DA將其與發(fā)起人共同召開的會議分為三類，即A型會議、B型會議和C型會議。A型會議主要解決爭議問題；B型會議主要解決與藥品、生物制品上市相關(guān)的問題；C型會議則是除A和B型會議以外的其他會議，通常解決某特定學科的問題，如化學、毒理學等，可與另兩種類型的會議共同召開。

1. A型會議

A型會議是指，在Ⅱ期臨床試驗結(jié)束后，Ⅲ期臨床試驗開始前召開的一種會議，包括爭議解決會議（dispute resolution meetings）、臨床試驗暫緩（clinical holds meeting）、特殊方案評估會議（special protocol assessment meeting）、行動后會議（Post action meeting），存在臨床試驗暫緩等問題的發(fā)起人可申請召開相應(yīng)會議。A型會議召開的目的是確定需要立即停止或延緩的藥物研究計劃。21CFR 10.75條、21CFR 312.48條、21CFR 314.103條、指南《正式爭議解決：部門層次之上的上訴》（《Formal Dispute Resolution: Appeals Above the Division Level》）、指南《特殊方案評估》（《Special Protocol Assessment》）等為A型會議提供法規(guī)依據(jù)。

2. C型會議

C型會議是指A型會議和B型會議以外的會議，在Ⅲ期臨床試驗結(jié)束后，發(fā)起人遞交新藥上市申請前召開，包括指南會議（guidance meeting）、標簽會議（label meeting）、化學會議（chemistry meeting）、合規(guī)會議（compliance meeting）等，任何需要討論相關(guān)問題的發(fā)起人都可申請召開相應(yīng)的會議。與NDA申請相關(guān)的C型會議的討論內(nèi)容如下：針對藥物新增加的適應(yīng)癥，F(xiàn)DA會向發(fā)起人提出修改標簽的要求；對統(tǒng)計分析計劃提供建議，以分析Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗得到的數(shù)據(jù)；討論NDA/BLA申請的審批方式；確定需要開展的非臨床試驗研究，以支持Ⅲ期臨床試驗等。

Part 三

FDA召開會議的程序

FDA為所有發(fā)起人與FDA召開的會議制定了統(tǒng)一的召開程序。

1. 發(fā)起人遞交書面請求

《與發(fā)起人和申請人召開PDUFA產(chǎn)品的正式會議指南》中闡明，書面請求應(yīng)包含以下內(nèi)容：產(chǎn)品名稱及申請編號、藥物的化學名稱及結(jié)構(gòu)、預(yù)期適應(yīng)癥、所請求的會議類型（A型、B型或C型會議）、會議目的的簡要聲明、預(yù)期會議目標或結(jié)果的列表、初步會議議程、根據(jù)學科進行分類的問題列表、個人參與者名單（包括職務(wù)）、發(fā)起人或申請人所請求的參加會議的FDA人員名單、簡要文件被送達的大致日期、召開會議的合適日期和時間。

2. FDA指派法規(guī)計劃經(jīng)理

FDA應(yīng)在規(guī)定期限內(nèi)（A型會議14天，B型、C型會議21天）回應(yīng)發(fā)起人的書面請求。接下來，F(xiàn)DA會為每位會議申請通過審核的發(fā)起人指派一名監(jiān)管計劃經(jīng)理（Regulatory Project Manager，RPM）。RPM會與發(fā)起人協(xié)商會議的召開日期和時間，討論簡要文件中包含的資料以及簡要文件需要復(fù)印的份數(shù)（根據(jù)參會人數(shù)而定），對會議議程和問題列表達成一致，如果書面請求中的內(nèi)容發(fā)生變化（參與者名單、音頻/視頻設(shè)備等），發(fā)起人應(yīng)立即通知RPM。在RPM與發(fā)起人協(xié)商一致后，F(xiàn)DA會以書信、傳真或郵件的形式告知發(fā)起人召開會議的日期/時間、地點和FDA的參會人員。

3. 發(fā)起人遞交簡要文件

發(fā)起人應(yīng)在規(guī)定期限內(nèi)遞交簡要文件（A型會議15天，B型、C型會議30天）。簡要文件中通常包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品名稱及申請編號，藥物的化學名稱及結(jié)構(gòu)，預(yù)期適應(yīng)癥，藥物劑型、給藥途徑和方案，發(fā)起人一方的參會人員（附屬公司及其職務(wù)）的更新列表，背景介紹（包括促使會議召開的藥物研發(fā)計劃和事件的背景資料，以及藥物的研發(fā)進程），會議目的的簡要總結(jié)，預(yù)期會議議程，根據(jù)學科進行分類的最終問題列表以及對每個問題的簡短總結(jié)，支持性數(shù)據(jù)等。不同會議所遞交簡要文件的內(nèi)容是不同的，通常情況下簡要文件應(yīng)包含以上所有內(nèi)容，具體的不同點詳見FDA溝通會議系列。

4. FDA寄送初步會議反饋

對于每個外部會議，F(xiàn)DA都會在召開外部會議前至少召開一次內(nèi)部會議，該會議稱為前會議或內(nèi)部會議。在內(nèi)部會議上FDA將討論發(fā)起人所提出的問題，就解決問題的方案達成初步一致，并形成初步會議反饋，在正式會議前1-2天寄送給發(fā)起人。

5. 召開會議

會議主要總結(jié)討論的關(guān)鍵點、協(xié)議和行動，確保在會議結(jié)束后能夠全部解決發(fā)起人所提出的問題。不同會議的召開內(nèi)容是不同的，具體內(nèi)容詳見FDA溝通會議系列。

6. 會議后事項

會議結(jié)束后，發(fā)起人應(yīng)向FDA提供會議資料和會議幻燈片，F(xiàn)DA會在會議結(jié)束后的30天內(nèi)寄送給發(fā)起人正式的會議備忘錄，發(fā)起人應(yīng)檢查備忘錄，如有不符之處，應(yīng)立即通知FDA