對于各種形式的癌癥來說，2017年是一個大年，許多重大創(chuàng)新正在不可阻擋地發(fā)生。高調(diào)批準免疫檢查點抑制劑，CAR-T細胞和靶向治療，共同促進了癌癥治療史的歷史性進展。

但是，潛在投資者在做出決定時不要只看新藥批準。我們還必須考慮新藥在任何給定的腫瘤區(qū)域?qū)χ委煾窬衷斐傻膹碗s和深遠的影響。最近關于輝瑞（PFE）的一些新藥申請的新聞很好地突出了這一挑戰(zhàn)。

今天我們需要討論的領域，即EGFR突變非小細胞肺癌一線治療。

現(xiàn)在，如果你回到2016年，這個領域很簡單?；颊邥邮軒追N似乎表現(xiàn)相同的EGFR激酶抑制劑中的一種。這些是厄洛替尼，吉非替尼和阿法替尼。厄洛替尼和吉非替尼構(gòu)成了激酶抑制劑的第一代，而阿法替尼是第一個批準的“第二代”抑制劑。盡管被冠以2代之名，但事實上，阿法替尼在一線治療中似乎并沒有比厄洛替尼或吉非替尼有更多益處（注意：排除掉非常見突變，在這里我們不會對此做太多的論述）。

但由于各種原因，患者不可避免地會出現(xiàn)對這些方案的耐藥和疾病進展。最常見的是腫瘤出現(xiàn)了一種不能被第一代或第二代抑制劑抑制的EGFR突變類型-T790突變。

阿斯利康（AZN）藥物osimertinib就是被設計用于治療這種類型的突變。而且它被證明是非常有效的。FDA 于2015年末對其進行加速審批，去年獲得充分批準。同時：osimertinib正在第一線測試。

很好！患有T790M突變疾病的患者的新選擇。這些患者不能從厄洛替尼或吉非替尼中獲益。很好，很和諧！

然后是2017年ASCO。雖然這并非來自大型展會的最受矚目研究，但ARCHER 1050的結(jié)果仍然值得關注：一種新的EGFR激酶抑制劑直接與第一代TKI進行了比較。具體來說，與吉非替尼相比，PFE的第二代抑制劑達克替尼改善了患者的無疾病進展生存。

幾個月后，AZN 宣布 FLAURA研究關于osimertinib一線數(shù)據(jù)為陽性，表明可能成為非小細胞肺癌的一線治療新的選擇。

然后我們在馬德里的ESMO會議上看到了這些數(shù)據(jù)。osimertinib在無進展生存期中表現(xiàn)出明顯的改善程度，明顯遠遠超出達克替尼所達到的效果。其中ARCHER 1050的領軍人物Tony Mok，甚至都承認敗給了FLAURA的成績。

達克替尼基本沒有機會，對吧？ Osimertinib作為一種激酶抑制劑，對比第一代抑制劑表現(xiàn)出出色的療效優(yōu)勢，甚至毒性更低。這種情況下，為什么還需要達克替尼呢？

可以結(jié)案陳詞了吧

但是，新的問題很快出現(xiàn)了。EGFR突變一線將有5個治療選擇。臨床醫(yī)生應該首先給病人哪一個？

許多人會認為......顯然是最好的藥物！Osimertinib一路高歌猛進。

來源：Soria等，新英格蘭醫(yī)學雜志2018年1月

但是，厄洛替尼或吉非替尼在真實世界環(huán)境中有多年使用，醫(yī)生對他們的毒性和反應模式已經(jīng)十分熟稔。為什么不是厄洛替尼或吉非替尼呢？

為什么不給dacomitinib，并保存你的“最好的”類武器作為耐藥后的手段？

這些是在胸部腫瘤學界沉思的嚴肅問題，令人如鯁在喉?，F(xiàn)在有一個令人信服的案例可以說服大家將osimertinib用于一線失敗后。

什么？！

osimertinib的無進展生存期結(jié)果非常強，以至于他們幾乎過度過早就傳播到街頭巷尾?？傮w生存數(shù)據(jù)尚未成熟。所以我們不知道什么樣的策略更好：先給厄洛替尼/吉非替尼，然后先給予osimertinib，或先給予osimertinib，除了化療外，沒有其他已知的選擇。

在ESMO的評論中，Tony  mok用基本的算術公式陳述了這個案例。酪氨酸激酶抑制劑的引入提供了21.6個月的總生存期。然后，當osimertinib引入復發(fā)的T790M陽性疾病時，延長至26.8個月。

基本上，公式是這樣的：

（Gen-1TKI） （化療）= 21.6

然后...

（Gen-1TKI） （Osimertinib）= 26.8

所以尚未解決的是這個等式：

（Osimertinib） （化療/其他挽救）= ???

他認為，如果沒有成熟的總體生存數(shù)據(jù)，就無法確切知道最佳序列是什么。

PFE的”戰(zhàn)機“

自EGFR-TKI誕生以來，關于一線TKI是否延長OS的爭論一直甚囂塵上。在ALK-TKI的治療中，該討論同樣存在。

Profile1014 在隨訪了46個月后報道了對比一線化療的OS結(jié)果，令人遺憾而不意外的是，盡管crizotinib讓我們看到了4年OS rate 達到56.6%，同時化療組也達到了令人愉快的49.1%，HR0.76. 雖然P值徘徊在0.0978，但根據(jù)ASCO界定的，對于晚期腫瘤的絕對獲益，是OS增加3-6個月（對比對照組）

則計算公式是：絕對OS獲益=47.5/0.76-47.5=15m

15個月的OS增加還是非常可觀的數(shù)字，畢竟那是在化療時代，整個化療總生存的中位值。

這為dacomitinib至少打開了一扇門。?？p。PFE最近宣布，其新藥申請獲得了FDA的優(yōu)先審查，意味著將在今年晚些時候作出決定。很多人對此作出了評論，為什么這依然值得關注？

可以肯定的是，當osimertinib被批準用于一線治療時（除了已知的結(jié)論），它將占據(jù)NSCLC的部分市場份額。然而，在這種情況下，臨床醫(yī)生將優(yōu)先使用他們最好的武器。

因此，詢問是否有折中的替代方案，而將王牌留到最后是很自然的思考和討論。ARCHER 1050為達莫替尼作為替代選擇，做了很好的渲染。它令人信服地擊敗了吉非替尼，盡管有些毒性的增加。但從明顯分離的曲線可以看到，比吉非替尼有5.6個月的改善。