比起其他更宏觀的物種，撰文記錄一種病毒似乎一開始就輸了。

相比于漫長的生物演化史，人類文明及博物學(xué)研究歷程太過短暫，而噬菌體作為一類特殊的、肉眼和光學(xué)顯微鏡均不可見的病毒，直到電子顯微鏡出現(xiàn)之后，才能為人類一窺全貌。

透射電鏡下的腸桿菌噬菌體T4。圖片：expasy.org

我們找不到任何文藝作品去贊頌其精細(xì)的形態(tài)結(jié)構(gòu)或者巧妙的繁殖機(jī)制，也沒有什么歷史偉人留下與之相關(guān)的軼聞?wù)勝Y。迄今為止，我們?nèi)圆恢淦鹪从诤螘r(shí)、誕生于何處。它們只是作為人類研究分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的忠實(shí)伙伴，靜默地存在于世界上的每一個(gè)角落。

時(shí)光回溯至1896年，在印度研究霍亂的英國細(xì)菌學(xué)家Ernest Hanbury Hankin偶然發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)煮沸的恒河水中存在某種物質(zhì)，可以抑制霍亂弧菌的生長，從而限制了霍亂疫情的蔓延。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這種物質(zhì)非常微小，小到可以通過陶瓷制的細(xì)菌過濾器（帶有細(xì)菌無法通過的小孔）。

印度北方邦城市瓦拉納西的恒河畔。圖片：wikipedia.org

20多年后，英國細(xì)菌學(xué)家Frederick Twort和法國微生物學(xué)家Félix d'Hérelle各自獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了一種可以殺滅細(xì)菌的微小物質(zhì)。Twort猜想，這種物質(zhì)可能來源于某個(gè)特殊的細(xì)菌生長周期，也可能是細(xì)菌本身分泌的一種酶，亦或是某種可以侵染細(xì)菌的病毒。然而遺憾的是，一戰(zhàn)的爆發(fā)使得他中斷了這一研究。

另一邊，d'Hérelle則確信，吃掉他的痢疾志賀氏菌培養(yǎng)物的是一種可寄生于細(xì)菌的病毒。根據(jù)希臘語φαγε?ν（phagein，意為吞噬），他將這類病毒命名為bacteriophage，即噬菌體。

Twort（左）與d'Hérelle（右）。圖片：wikimedia.org

現(xiàn)在我們已經(jīng)知道，噬菌體是一類可侵染細(xì)菌和古菌的病毒，由蛋白質(zhì)和核酸構(gòu)成，根據(jù)形態(tài)結(jié)構(gòu)和核酸種類的不同可分為十九科。

與其他類型的生物不同，病毒的命名并不遵循雙名法：植物及動(dòng)物病毒的命名一般遵循“宿主+疾病+病毒”的形式，例如煙草花葉病毒（Tobacco mosaic virus，TMV）和犬細(xì)小病毒（Canine parvovirus，CPV），而噬菌體則一般以“宿主細(xì)菌名+噬菌體+編號(hào)”的形式來命名，如腸桿菌噬菌體T4（Enterobacteria phage T4）。

煙草花葉病毒是人類鑒定出的第一個(gè)病毒。圖片：wikimedia.org

二十世紀(jì)40年代，美國遺傳學(xué)家Milislav Demerec從來源于下水道的污水樣品中分離出了一系列噬菌體，并根據(jù)宿主和噬菌斑[注1]大小，將他們命名為噬菌體T1～T7。

其中腸桿菌噬菌體T4隸屬于肌尾噬菌體科（Myoviridae），根據(jù)其名稱我們可知，T4可侵染腸桿菌科（Enterobacteriaceae）的大腸桿菌（Escherichia coli）。

接種噬菌體后在細(xì)菌培養(yǎng)物上出現(xiàn)的噬菌斑。圖片：Ninjatacoshell / wikimedia.org

在佛教用語中，有“恒河沙數(shù)”一詞來比喻難以計(jì)數(shù)，這或許正好可以用來形容首先發(fā)現(xiàn)于恒河的噬菌體。目前，噬菌體是地球上數(shù)量最多的一類物種[注2]，它們幾乎存在于地球上任何有細(xì)菌的地方，海水中70%的細(xì)菌內(nèi)含有噬菌體。

在電子顯微鏡下，T4呈蝌蚪形，約90納米寬，200納米長，由一個(gè)橢球狀的頭部和圓筒狀的尾部組成。人們對(duì)其形態(tài)結(jié)構(gòu)和增殖方式的進(jìn)一步解析，使得T4帶上了強(qiáng)烈的科幻感。

T4的頭部又稱衣殼，是一個(gè)拉長了的二十面體，由152個(gè)蛋白質(zhì)衣殼粒構(gòu)成，其中包裹了一段可編碼289個(gè)蛋白質(zhì)的雙鏈線狀DNA。頭部和尾部之間以頸環(huán)鏈接。尾部為一段中空的管狀結(jié)構(gòu)，由尾管及外包的尾鞘、底部的基板、基板上連接的6枚刺突和6根尾絲構(gòu)成。

T4噬菌體形態(tài)結(jié)構(gòu)和侵染模式圖。圖片：Guido4 / wikipedia.org；漢化：物種日歷

T4侵染大腸桿菌的過程類似一個(gè)微型的注射器：尾絲上的蛋白識(shí)別并結(jié)合宿主細(xì)胞上的脂多糖受體后，尾鞘收縮，尾管刺穿細(xì)菌細(xì)胞壁外層，并在溶菌酶的作用下降解細(xì)胞壁內(nèi)層，頭部的DNA便可暢通無阻地通過尾管注入細(xì)菌內(nèi)部。

隨后DNA便開始轉(zhuǎn)錄出RNA，翻譯成蛋白質(zhì)，批量生產(chǎn)出自我復(fù)制的必備元件進(jìn)行組裝：空的衣殼先包入DNA，結(jié)合上組裝好的尾部，最后連上尾絲。這樣，一個(gè)原本健康的大腸桿菌細(xì)胞便被劫持轉(zhuǎn)換成一個(gè)T4的“裝配工廠”，在溶菌酶和脂肪酶的作用下，裝配工廠的墻壁最終崩潰，被釋放出的噬菌體則將繼續(xù)尋找下一個(gè)受害者。

目前我們?nèi)詿o法確證噬菌體在何時(shí)何處演化而來。它們精巧的結(jié)構(gòu)和高效的侵染增殖過程令許多人感嘆，這簡直不像是地球生物，而是某種外星文明遺留下來的“納米機(jī)器人”。因此，T4也成為了許多藝術(shù)作品和科幻作品中的?？停涸趧?dòng)畫《Rick and Morty》第一季中，就有大腸桿菌爆發(fā)的情節(jié)，不過片中“大腸桿菌”的形象實(shí)際上是扭曲變形的噬菌體。

《Rick and Morty》劇照。

T4結(jié)構(gòu)簡單，在實(shí)驗(yàn)室中易于培養(yǎng)，且對(duì)人體無害，因而它常被作為模式物種，運(yùn)用于分子生物學(xué)和病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)中。許多諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者都曾以T4作為研究模型，如1969年獲獎(jiǎng)?wù)進(jìn)ax Delbrück、Salvador Luria和Alfred Hershey就因發(fā)現(xiàn)了病毒的復(fù)制機(jī)制和遺傳結(jié)構(gòu)而獲得該獎(jiǎng)。

1969年的三位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主。圖片：nobelprize.org

如果你關(guān)注科學(xué)新聞，可能會(huì)知道抗生素已經(jīng)無法用來對(duì)抗許多耐藥的“超級(jí)細(xì)菌”。目前，研究者們開始嘗試使用噬菌體這一“新”療法來控制感染，許多噬菌體產(chǎn)品也已進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段。

事實(shí)上，噬菌體療法并非什么新鮮事物，早在1919年，噬菌體的發(fā)現(xiàn)者Félix d'Hérelle就曾用雞糞便中分離的噬菌體來殺滅沙門氏菌，從而治好了雞群的傷寒?。煌?月，他又用從康復(fù)痢疾病人糞便中分離的噬菌體成功治愈了兩名痢疾患兒。

電鏡下，一群噬菌體正在侵染一個(gè)細(xì)菌，它們之間的相對(duì)大小亦清晰可見。圖片：Graham Beards / wikimedia.org

二十世紀(jì)四十年代，以青霉素為首的抗生素開始大規(guī)模生產(chǎn)并商用，使得噬菌體療法被人們漸漸遺忘，只有以蘇聯(lián)為主的少數(shù)國家仍堅(jiān)持噬菌體療法的研究和應(yīng)用。二戰(zhàn)期間，噬菌體曾被用于治療蘇聯(lián)士兵的痢疾、傷寒和壞疽等。

由于缺乏抗生素，剛成立不久的新中國也曾在蘇聯(lián)幫助下研發(fā)噬菌體制劑，并成功治愈了痢疾和綠膿桿菌感染的病例。根據(jù)真實(shí)事件改編的電影《春滿人間》，正是講述了用噬菌體治療燒傷病人感染的故事。

此后，由于抗生素的濫用， 能耐受幾乎所有抗生素的“超級(jí)細(xì)菌”出現(xiàn)了。面對(duì)無藥可用的窘境，噬菌體療法重新回到人們的視野。比起抗生素，噬菌體療法的優(yōu)點(diǎn)在于特異性強(qiáng)：只要找到合適的噬菌體毒株，便可僅對(duì)目標(biāo)致病菌一擊即中，而抗生素則可能同時(shí)殺滅同一環(huán)境中的有益菌和有害菌。例如本文的主角T4只消滅大腸桿菌，已有研究以T4和T5聯(lián)用來控制羊腸道中的出血性大腸桿菌O157:H7菌株的感染。

出血性大腸桿菌O157:H7培養(yǎng)物。多數(shù)大腸桿菌不致病，僅少數(shù)菌株如O157:H7可引起腸道傳染病。圖片：foodsafetycertification.ca

然而，噬菌體療法也非毫無破綻，狹窄的宿主譜系既是優(yōu)勢(shì)也是軟肋，一個(gè)噬菌體毒株往往只能殺滅某種細(xì)菌的特定菌株，因此尋找到能對(duì)抗目標(biāo)病原菌的對(duì)應(yīng)噬菌體也是一大挑戰(zhàn)。面對(duì)復(fù)雜的感染情況，研究者們往往采取“雞尾酒制劑”的方式，混合多種噬菌體以拓展宿主譜系。此外，作為一種外部引入人體的物質(zhì)，噬菌體也可能激發(fā)部分人的免疫應(yīng)答，引起過敏反應(yīng)等副作用。

另外有一個(gè)提醒：雖然噬菌體療法頗有前景，專治超級(jí)耐藥菌，但考慮到恒河污染之嚴(yán)重，沒事還是不要干恒河水了罷。