抗膽堿能藥物屬于支氣管舒張劑，通過與呼吸道膽堿能受體競爭性結(jié)合，阻斷乙酰膽堿的活性而舒張氣道［1］。近10年來，大量臨床研究表明吸入抗膽堿能藥物治療兒童喘息性疾病療效顯著且安全性佳，但臨床用藥適應(yīng)證、給藥方式、用藥劑量等方面尚缺乏共識。為促進(jìn)抗膽堿能藥物在兒科臨床實(shí)踐中的規(guī)范使用，由全國兒童哮喘協(xié)作組牽頭組織國內(nèi)兒科呼吸領(lǐng)域?qū)＜遗c藥理專家就吸入抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中規(guī)范應(yīng)用撰寫本共識，以供臨床兒科醫(yī)師參考。文獻(xiàn)來源包括Medline數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、CNKI數(shù)據(jù)庫（截至2017年1月），同時綜合專家觀點(diǎn)與意見薈萃形成本共識。

2    喘息發(fā)生及神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制

喘息是兒童常見呼吸道癥狀之一，主要表現(xiàn)為呼吸過程中發(fā)出的持續(xù)、粗糙、高調(diào)的哮鳴音，是由氣體通過狹窄氣道形成湍流產(chǎn)生。氣道平滑肌受植物神經(jīng)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)雙重調(diào)節(jié)，植物神經(jīng)調(diào)節(jié)功能在喘息發(fā)作過程中發(fā)揮重要作用。交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，與β2受體結(jié)合，引起氣道平滑肌舒張；副交感神經(jīng)釋放乙酰膽堿，與M受體結(jié)合，引起氣道平滑肌收縮及腺體黏液分泌。膽堿能受體活性增強(qiáng)是促進(jìn)氣道平滑肌收縮的重要因素，也是導(dǎo)致喘息的主要原因。研究表明，阻斷膽堿能受體不僅舒張氣道、改善肺功能，而且可以抑制黏液腺體分泌和減輕氣道高反應(yīng)性［1］。與成人相比，兒童氣道受體分布差異是喘息癥狀發(fā)作的高危因素之一。由于嬰幼兒時期β受體發(fā)育相對不成熟，膽堿能M受體分布占優(yōu)，所以，在嬰幼兒階段阻斷膽堿能受體舒張氣道效果更佳。

3    吸入型抗膽堿能藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)

呼吸道內(nèi)膽堿能M受體分布主要有3種亞型：（1）M1受體分布于氣道內(nèi)的膽堿能神經(jīng)節(jié)，迷走神經(jīng)興奮釋放乙酰膽堿與M1受體結(jié)合引起支氣管收縮；（2）M2受體主要分布于膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維及交感神經(jīng)末梢，M2受體具有反饋性抑制膽堿能神經(jīng)釋放乙酰膽堿的作用；（3）M3受體主要分布于氣道平滑肌黏膜下腺體、杯狀細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞，M3受體激動時引起氣道平滑肌收縮和腺體分泌。
3.1　短效抗膽堿能藥物（SAMA）　異丙托溴銨是一種低脂溶性季銨類藥物，通過阻斷迷走神經(jīng)末梢M受體、抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷鳥苷（cGMP）生成、降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，使氣道舒張。異丙托溴銨對M受體阻斷具有選擇性，通過阻斷M1和M3 受體與乙酰膽堿結(jié)合，發(fā)揮舒張氣道的功能。

異丙托溴銨具有極性，口服不易吸收，臨床采用霧化吸入直接作用于氣道發(fā)揮作用，藥物難以通過跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，吸入給藥時全身不良反應(yīng)少，兒童用藥安全可靠。異丙托溴銨霧化吸入后迅速起效，15 min顯著改善肺功能，30～60 min達(dá)最大效應(yīng)， 藥效持續(xù)時間可達(dá)6～8 h，舒張氣道作用持久［2］。
3.2　長效抗膽堿能藥物（LAMA）　噻托溴銨屬于LAMA，通過阻斷M受體起到舒張氣道作用。噻托溴銨與M3、M1受體結(jié)合后，解離緩慢可長時間起效；但噻托溴銨與M2受體結(jié)合后卻迅速解離，不干擾其負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制乙酰膽堿進(jìn)一步釋放，使支氣管舒張［3-4］。

噻托溴銨藥代動力學(xué)特點(diǎn)決定其持久的支氣管舒張作用， 但噻托溴銨吸入后起效時間相對較緩慢， 在吸入后約30 min起效， 120 min達(dá)最大效應(yīng)， 藥效持續(xù)超過24 h。因其獨(dú)特的藥理作用成為世界上第1個每日用藥1次的吸入性抗膽堿能
藥物，極大地提高了患者用藥的便利性和依從性［5］。
3.3 　給藥途徑　吸入抗膽堿能藥物是治療兒童喘息性疾病的首選給藥方式。吸入治療可以選擇霧化液、壓力定量氣霧劑、干粉吸入劑等。兒童急性喘息性疾病治療中，霧化吸入抗膽堿能藥物對患兒配合要求低、藥物微粒在氣道分布更佳，比氣霧劑療效更好［6］。嬰幼兒進(jìn)行霧化治療時無需按年齡調(diào)整劑量，主要原因是兒童喉部較狹窄，潮氣量和吸氣流速較低，肺部沉積的絕對藥量較少，且兒童代謝率相對快于成人。急性喘息患兒霧化吸入支氣管舒張劑時，可選擇氧氣驅(qū)動進(jìn)行霧化，既可以提高療效，又能保證供氧，氧流量建議設(shè)置為6～8 L/min［6］。

4    抗膽堿能藥物治療兒科常見喘息性疾病方案推薦

4.1　支氣管哮喘　支氣管哮喘（簡稱哮喘）是兒科呼吸系統(tǒng)最常見的慢性疾病。其本質(zhì)為慢性氣道炎癥， 由多種炎性細(xì)胞、 結(jié)構(gòu)細(xì)胞等參與［7-9］。近20年全國流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國兒童哮喘患病率呈明顯上升趨勢，2010年城區(qū)14歲以下兒童患病率已達(dá)3.02%，但兒童哮喘的總體控制情況仍不滿意，其主要原因?yàn)橄晕夜芾斫逃粔?、哮喘治療不?guī)范，直接影響哮喘控制率［10］。
4.1.1　治療原則　根據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》［11］和全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA） 2017指南［12］，對哮喘患兒的治療應(yīng)長期、持續(xù)、規(guī)范化和個體化，并以高危因素的干預(yù)和哮喘自我管理為基礎(chǔ)。兒童哮喘急性發(fā)作期，需要根據(jù)病情評估使用速效緩解類藥物，解除氣道痙攣，緩解癥狀。慢性持續(xù)期和緩解期則需根據(jù)病情使用長期控制類藥物，并備用速效緩解類藥物在緊急情況下使用。哮喘的長期控制治療需要按階梯治療策略制定用藥方案。吸入皮質(zhì)激素（ICS）、白三烯受體拮抗劑（LTRA）、短效β2受體激動劑（SABA）、SAMA等藥物單用或聯(lián)用。
4.1.2　抗膽堿能藥物治療推薦方案　哮喘急性發(fā)作需要立即使用速效緩解類藥物，緩解呼吸困難癥狀。根據(jù)國內(nèi)外指南推薦：5歲及以下的中重度哮喘患兒，治療第1小時吸入異丙托溴銨；6歲及以上兒童哮喘患者，輕至中度哮喘可以考慮使用異丙托溴銨控制急性發(fā)作期，重度哮喘急性發(fā)作推薦使用異丙托溴銨［11-13］。

兒童哮喘急性發(fā)作時，在使用氧療、SABA初步處理后，惡化或重度哮喘發(fā)作而危及生命時，應(yīng)加用異丙托溴銨吸入以迅速改善呼吸困難癥狀。治療重度哮喘急性發(fā)作時，聯(lián)合SABA和異丙托溴銨治療能更好地改善肺功能，降低患兒的住院率［12］。相關(guān)隨機(jī)對照研究（RCT）結(jié)果證實(shí)，與單用沙丁胺醇吸入治療哮喘急性發(fā)作相比，沙丁胺醇聯(lián)合異丙托溴銨吸入治療患兒的肺功能改善更加顯著，且住院天數(shù)明顯減少，這些差異在重癥哮喘急性發(fā)作患兒中優(yōu)勢更加明顯［14］。對β2受體激動劑聯(lián)合異丙托溴銨治療重度哮喘的Meta分析結(jié)果表明，聯(lián)合異丙托溴銨能夠顯著減少住院天數(shù)和改善肺功能，異丙托溴銨的療效在成人和兒童哮喘急性發(fā)作期治療中均得到證實(shí)［15］。

兒童哮喘急性發(fā)作時推薦劑量［12］：對6～12歲急性發(fā)作第1小時推薦吸入異丙托溴銨250 μg/次， 每20 min 1次，重癥患兒可增加至500 μg/次，每
20 min 1次；對6歲以下兒童，推薦吸入異丙托溴銨250 μg/次，每20 min 1次。
對中高劑量吸入激素聯(lián)合長效β2受體激動劑（LABA）治療仍有哮喘急性發(fā)作的患者，GINA指南建議可以增加LAMA噻托溴銨吸入治療［12］。在使用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，12～18歲哮喘患者聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨（5 μg/d）可明顯提高第1秒用力呼氣容積（FEV1）峰值［16］。目前不推薦用于12歲以下的兒童［12］。但已有相關(guān)RCT研究表明，在使用中等劑量糖皮質(zhì)激素治療6～11歲哮喘患者時，每日加用噻托溴銨能有效改善患者的肺功能，其耐受性和安全性與安慰劑相似［17］。
4.2　毛細(xì)支氣管炎　毛細(xì)支氣管炎即急性感染性細(xì)支氣管炎， 主要發(fā)生于 2歲以下的嬰幼兒， 2～6月齡為發(fā)病高峰期；患兒以流涕、咳嗽、陣發(fā)性喘息、氣促、胸壁吸氣性凹陷、聽診呼氣相延長、可聞及哮鳴音及細(xì)濕啰音為主要臨床表現(xiàn)；感染累及直徑75～300 μm的細(xì)支氣管。急性炎癥時黏膜水腫、上皮細(xì)胞壞死以及黏液分泌增多導(dǎo)致的細(xì)支氣管狹窄與阻塞是該病的病理基礎(chǔ)。病毒感染是毛細(xì)支氣管炎最常見的病因，尤以呼吸道合胞病毒最為常見，＜6月齡和高危嬰兒的病死率較高［18］。其他病毒病原有副流感病毒、腺病毒、流感病毒（甲型和乙型）［19-20］?！睹?xì)支氣管炎診斷、治療與預(yù)防專家共識（2014年版）》指出，應(yīng)主要根據(jù)病史及體格檢查臨床診斷毛細(xì)支氣管炎，并對疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分級（B級證據(jù)，高度推薦）；應(yīng)評估有無發(fā)生嚴(yán)重毛細(xì)支氣管炎的高危因素，如年齡＜12周、早產(chǎn)、合并心肺疾病或存在免疫缺陷狀態(tài)（B級證據(jù)，中度推薦）［20］。
4.2.1　治療原則　治療毛細(xì)支氣管炎時，可以試驗(yàn)性霧化吸入β2受體激動劑和（或）聯(lián)合應(yīng)用抗膽堿能藥物，尤其是當(dāng)有過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎等疾病家族史時［20-21］。研究認(rèn)為，異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇及布地奈德霧化吸入治療小兒毛細(xì)支氣管炎提高治愈率、縮短療程。
4.2.2　抗膽堿能藥物治療推薦方案　《兒童常見呼吸道疾病霧化吸入治療專家共識》指出，鑒于我國有較多的臨床實(shí)踐報道異丙托溴銨在兒童毛細(xì)支氣管炎中的使用，因此，醫(yī)生可酌情使用。推薦劑量為250 μg/次［21］。
4.3　其他阻塞性氣道疾?。∣AD）　OAD是指氣道氣流受限為主要特征的一類疾病總稱［22］。氣流受限是氣道狹窄或阻塞引起氣道阻力增加，伴或不伴有肺泡彈性回縮力的降低，導(dǎo)致肺通氣功能不足［23］。氣流受限的主要病理基礎(chǔ)包括：（1）急性支氣管痙攣；（2）氣道內(nèi)壁腫脹；（3）慢性黏液栓形成；（4）小氣道重塑；（5）氣道異物或氣道新生物；（6）肺泡彈力回縮力的降低。研究發(fā)現(xiàn)一部分兒童OAD患者是伴有喘息的支氣管炎和支氣管肺炎的共患疾病，以小氣道阻力增高為特征［24］，這與嬰幼兒氣道狹窄，分泌物增多，容易引起堵塞有關(guān)。在這一類疾病當(dāng)中，有部分患兒以急性支氣管痙攣、痰液黏稠為主要癥狀，應(yīng)用抗膽堿能藥物療效更佳。
4.3.1　治療原則　OAD患兒受外界刺激（特異性刺激物、非特異性刺激物或病毒感染等）引起氣道高反應(yīng)，表現(xiàn)氣道痙攣、黏膜腫脹而阻塞氣道。為改善OAD患兒的氣道阻塞和氣流受限的癥狀，可聯(lián)合霧化吸入沙丁胺醇+異丙托溴銨治療。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)吸入支氣管舒張劑治療喘息性支氣管炎患兒，肺功能指標(biāo)改善明顯［25］。吸入支氣管舒張劑治療能迅速改善此類患兒癥狀，減少甚至消除肺部哮鳴音、縮短療程、提高療效，安全性高，易被患兒及家長接受。
4.3.2　抗膽堿能藥物治療推薦方案　治療伴喘息的支氣管炎和肺炎時推薦的抗膽堿能藥物劑量：＜12歲，異丙托溴銨250 μg/次，根據(jù)病情可重復(fù)給藥［21］。

霧化劑型抗膽堿能藥物全身吸收少，安全性較好。兒童對吸入抗膽堿能藥物耐受性良好，在推薦劑量下，抗膽堿能藥物的副反應(yīng)較少見，而且不良反應(yīng)多為可逆性。最常見不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、咽喉刺激、咳嗽、口干、惡心、胃腸動力障礙。臨床醫(yī)生使用抗膽堿能藥物時需要注意以下情況：（1）指導(dǎo)患者正確用藥，注意避免藥液或氣霧進(jìn)入眼睛。霧化液進(jìn)入眼睛時，如出現(xiàn)眼部并發(fā)癥，應(yīng)立即求助醫(yī)師。（2）以往曾有報道，極少數(shù)患者吸入抗膽堿能藥物后，可誘發(fā)支氣管痙攣，其原因可能是早期制劑中含有的氟利昂拋射劑、防腐劑、氣霧溫度過低或?qū)λ幰哼^敏所誘發(fā)，出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，應(yīng)立即停用，尋找原因并換用其他替代治療。（3）如臨床療效欠佳，除了思考藥物是否針對患兒病情，尚需考慮霧化技術(shù)不規(guī)范、藥物污染等問題。霧化吸入治療時需注意：①對痰多、痰液黏稠的患兒做霧化治療時要嚴(yán)密觀察，防止患兒咳痰不暢造成痰窒息。②霧化治療時患兒咳嗽會減少藥物在肺內(nèi)的沉積，因此，一般應(yīng)鼓勵患兒正常呼吸，間斷配以深吸氣，霧化結(jié)束后再鼓勵患兒咳嗽。③定期消毒霧化器，避免污染和交叉感染。④定期更換霧化裝置，保證有效輸出量。

抗膽堿能藥物在治療喘息性疾病中發(fā)揮重要作用，被廣泛應(yīng)用于兒科臨床實(shí)踐。抗膽堿能藥物較其他支氣管舒張劑治療喘息性疾病的優(yōu)勢在于舒張氣道同時，能減少氣道黏液過度分泌和減輕氣道高反應(yīng)性等作用，更有效地改善肺功能［26］。異丙托溴銨全身吸收劑量少，副反應(yīng)很少見，在兒童喘息性疾病治療中，較其他類型的支氣管舒張劑具有更好的安全性。

抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病聯(lián)合治療方案中是不可或缺的重要組成部分，對適合的患兒越早聯(lián)合治療，患兒獲益越多。誠然，目前國內(nèi)針對抗膽堿能藥物治療兒童喘息性疾病的多中心、雙盲研究資料仍不充足，需要進(jìn)一步臨床探索。

致謝：感謝上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院洪建國教授對本共識的審校。

參考文獻(xiàn)（略）

（2017-03-20收稿）