作者：福建省腫瘤醫(yī)院  何牧群 王劍峰

患者男性，46歲。于2013年9月因“反復排粘液血便2個月”就診當?shù)蒯t(yī)院，確診為直腸癌。2013年9月13日在當?shù)蒯t(yī)院行腹會陰聯(lián)合直腸癌根治術（miles術），術后病理示：直腸隆起型中分化腺癌（腫物大小3×2.8×1.5 cm），侵犯腸壁全層至漿膜外脂肪組織，未見明確脈管內(nèi)癌栓，可見神經(jīng)侵犯。標本上切端及環(huán)周切緣未見癌，齒狀線未見癌累及。腸周LN0/10見轉移癌。病理分期為pT4bN0M0，ⅡB，Dukes's C期。

術后于2013年9月~2013年12月給予FOLFOX方案（奧沙利鉑+5氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）化療共6周期，之后定期隨訪。

2015年11月因出現(xiàn)小便困難癥狀，復查腹部CT示盆腔轉移。

2型糖尿?。荒[瘤家族史：無特殊異常。

為緩解患者由于腫瘤占位導致的小便困難癥狀，行膀胱造瘺術。

同時，于2015年12月11日~2016年6月20日給予FOLFIRI方案（伊立替康+5氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）化療共12個周期，過程順利。

療效評價示：4周期、8周期治療后，復查療效為疾病穩(wěn)定（SD），12周期后復查示出現(xiàn)右肺轉移。

外院病理我院檢測示：KRAS和NRAS基因野生型。免疫組化示：MSH2（+），PMS2（+），MSH6（+），MLH1（+）。

于2016年8月23~2017年1月21日，給予伊立替康（280 mg、dl）+雷替曲塞（4 mg、d2）+西妥昔單抗（600 mg、d3）化療共8周期。3周期（圖1）、7周期后復查示雙肺多發(fā)小結節(jié)，療效SD。

圖1  雷替曲塞+伊立替康+西妥昔單抗治療3周期后復查胸部CT圖像

2017年2月13日~2017年6月26日，給予西妥昔單抗（600 mg、dl）+雷替曲塞（4 mg、d2）+沙利度胺(200 mg、qn)方案化療共6周期。2周期、4周期后復查胸腹盆CT（圖2~3）療效評價為SD。完成6周期化療后復查CT提示肺部結節(jié)較前增大（圖4）。

圖2  雷替曲塞+西妥昔單抗維持治療2周期后復查胸部CT圖像

圖3  雷替曲塞+西妥昔單抗維持治療4周期后復查胸部CT圖像

圖4  雷替曲塞+西妥昔單抗維持治療6周期后復查胸部CT圖像

于2017年6月27日~2017年8月13日，給予西妥昔單抗（600 mg、dl）+雷替曲塞（4 mg、d2）+伊立替康（270 mg、d3）+沙利度胺（200 mg、qn）化療2周期。復查肺部CT（圖5）提示雙肺轉移瘤較前略增大（1.1 cm），評估療效SD。

圖5  雷替曲塞+伊立替康+西妥昔單抗治療2周期后復查胸部CT圖像

于2017年8月15日~2017年12月16日，給予西妥昔單抗（600 mg、d1）+雷替曲塞（4 mg、d2）+奧沙利鉑（140 mg、d3）+沙利度胺（200 mg、qn）化療6周期，過程順利。期間出現(xiàn)II-III度腹瀉，對癥處理后好轉。2017年10月復查影像學示療效SD，12月復查（圖6）肺部病灶基本穩(wěn)定，但右恥骨新發(fā)轉移，疾病進展。

圖6  雷替曲塞+奧沙利鉑+西妥昔單抗治療6周期后復查胸部CT圖像

于2018年1月6日起予貝伐珠單抗（400 mg、d1）+雷替曲塞（5 mg、d2）+奧沙利鉑（200mg、d3）化療1周期，并聯(lián)合沙利度胺（200 mg、qn）治療。

1、患者在術后輔助治療階段接受FOLFOX方案6周期，復發(fā)轉移后一線治療給予FOLFIRI方案，12個周期后疾病進展。對于輔助治療、一線治療中已充分使用氟尿嘧啶類藥物的患者，二線治療中再次使用的生存獲益及毒副反應是需要重視的方面。基于既往循證研究數(shù)據(jù)以及基因突變情況監(jiān)測的結果，給予伊立替康+雷替曲塞+西妥昔單抗方案的二線治療。

2、二線治療8周期后疾病穩(wěn)定。停止伊立替康治療，給予雷替曲塞+西妥昔單抗方案的維持治療，患者療效穩(wěn)定，不良反應可耐受。維持治療6周期后，療效判定為增大的SD，重新導入伊立替康進行治療。

3、因病灶持續(xù)緩慢增大，遂改用奧沙利鉑+雷替曲塞+西妥昔單抗方案的治療。因疾病再次進展考慮且西妥昔單抗已使用超過20周期，換用奧沙利鉑+雷替曲塞+貝伐單抗的治療。

高度點評

北京友誼醫(yī)院 曹邦偉

優(yōu)化二線治療，更好地完善晚期結直腸癌全程管理

FOLFOX方案與FOLFIRI方案是當前晚期結直腸癌的標準治療方案，本例患者在接受了以上方案治療后均已經(jīng)出現(xiàn)疾病進展。此時進展后的治療需要考慮如何改變和克服化療耐藥等方面因素。因此，若患者已經(jīng)對5-FU及其他氟尿嘧啶類藥物耐藥，后續(xù)治療中采取更換藥物或能夠提高mCRC患者的治療療效。從該例臨床實例中進一步證實，患者耐藥后給予雷替曲塞+伊立替康或奧沙利鉑的治療方案，總體為患者帶來16個月以上的PFS時間，在mCRC二線及多線治療中表現(xiàn)了明確的療效與治療的安全性。

化療聯(lián)合靶向，更大化晚期結直腸癌患者獲益

在患者一線治療發(fā)生疾病進展后，進行了基因檢測顯示為KRAS/NRAS野生型。對這部分患者來講，美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡（NCCN）結腸癌指南中指出，化療方案的基礎上可加用帕尼單抗或西妥昔單抗。為此，在伊立替康+雷替曲塞的化療基礎上聯(lián)用西妥昔單抗，通過化療聯(lián)合靶向治療的方案進一步提高療效。該聯(lián)合方案在本例患者的診療當中保證了疾病穩(wěn)定，是臨床診療實踐中可以運用的治療方案。

規(guī)劃維持治療，讓患者療效、生活質(zhì)量都得到有效提高

我國結直腸癌領域專家共同制定的《轉移性結直腸癌維持治療中國專家共識》（以下簡稱“維持治療共識”）中指出，對于采用化療和靶向藥物聯(lián)合治療有效的mCRC患者，推薦選用毒性較低的化療和靶向藥物進行維持治療。適合維持治療的患者人群一線治療3~6個月后獲得最大益處，不能耐受持續(xù)聯(lián)合化療±靶向藥物毒性反應的mCRC患者，適合采用維持治療。

本例患者使用伊立替康+雷替曲塞+西妥昔單抗聯(lián)合治療8個周期，疾病穩(wěn)定后采用雷替曲塞+西妥昔單抗進行維持治療，很好地避免了藥物毒性的持續(xù)累積，尤其避免了因氟尿嘧啶類藥物累積導致的潛在性的心臟毒性的風險，減輕聯(lián)合化療+靶向治療對患者生活質(zhì)量的影響。后續(xù)將伊立替康更換為奧沙利鉑后，雷替曲塞+西妥昔單抗的療效依然得到保障，目前總生存期（OS）已經(jīng)超過24個月。

由此，臨床醫(yī)生需要對mCRC患者進行全程管理，綜合考慮生存期和生活質(zhì)量的雙重獲益，合理運用各項診療手段、選擇最恰當?shù)闹委熌Ｊ?。其中，維持治療這種低毒穩(wěn)效的治療策略對于大多數(shù)的mCRC患者必不可少，可以顯著緩解治療相關的不良反應，提高患者的生活質(zhì)量、增加治療依從性。最終達到保證患者治療療效與安全性的雙重獲益。