2018年1月3日，自然旗下的子刊Nature method以封面文章的形式發(fā)表社論，公布了2017年生命科學(xué)領(lǐng)域最有潛力的“年度技術(shù)”[1]。

讓人感到不可思議的是，它既不是榮膺諾貝爾化學(xué)獎的冷凍電鏡，也不是紅遍大江南北的CRISPR，而是“名不見經(jīng)傳”的類器官（organoids）。

而就在社論發(fā)表后不久，來自英國倫敦癌癥研究所的Nicola Valeri博士就在Science上發(fā)表了最新研究，給了類器官一記完美助攻[2]。

Valeri博士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊，通過對71名已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移并且經(jīng)歷了多種治療方案的晚期結(jié)腸癌和胃食道癌患者進(jìn)行臨床實驗，首次證明，類器官可以準(zhǔn)確預(yù)測抗癌藥物對患者的療效。具體來說，如果一種抗癌藥物對于該患者的腫瘤類器官無效，那么這種藥物100%對于該患者無效。反過來，如果一種藥物對于該患者的腫瘤類器官有效，那么這種藥物有近90%的可能性對于該患者是有效的。

Valeri博士

對此，英國癌癥研究院首席臨床醫(yī)師Charles Swanton教授表示：“對于醫(yī)生來說，一般很難準(zhǔn)確快速預(yù)測化療對于單個癌癥患者的治療效果，而這種新方法甚至可以幫助我們準(zhǔn)確預(yù)測靶向治療的效果[3]?！?/strong>

說到這里，我們可能需要簡單介紹一下類器官。

近年來，許多科學(xué)家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，通過將不同組織來源的干細(xì)胞，放入3D培養(yǎng)基中，小心地調(diào)整培養(yǎng)刺激方案，可以制造出多種與人類器官，如眼睛、腸、肝、腎、胰腺、前列腺、肺、胃等類似的3D細(xì)胞團(tuán)。

這些細(xì)胞結(jié)構(gòu)雖然不是真正意義上的人類器官，但能在結(jié)構(gòu)和功能上模擬真實器官，在人類器官發(fā)育研究、疾病機(jī)制研究、藥物篩選和器官修復(fù)材料等方面均有重要作用。因此，這些微型人造器官獲得一個統(tǒng)一名稱：類器官（organoids）[4]。

人體來源的小腸類器官

相比于正常器官，腫瘤組織的類器官則起步較晚，直到2014年，才由紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心領(lǐng)導(dǎo)的一項研究，首次建立了前列腺腫瘤的類器官，這些前列腺腫瘤類器官的組織結(jié)構(gòu)與它們起源的轉(zhuǎn)移灶樣本高度相似。對轉(zhuǎn)移灶樣本和匹配的類器官進(jìn)行測序顯示，每個類器官與它們起源的患者腫瘤組織的基因表達(dá)完全一致[6]。

這無疑為研究人員提供了一個令人興奮的新工具來測試癌癥藥物和個體化的癌癥療法。畢竟，相比于2D細(xì)胞培養(yǎng)物以及動物模型，人體來源的類器官，由于與其來源組織的生理結(jié)構(gòu)和功能保持高度一致性，且可以快速構(gòu)建，這在抗癌藥物的篩選以及癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療上，顯然更勝一籌。當(dāng)然，這還需要臨床實驗的驗證。

類器官在腫瘤研究中的應(yīng)用

為此，Valeri博士開始了本次實驗。在2014-2017年間，Valeri博士共招募了71位轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌和胃食道癌患者，提取了110份新鮮腫瘤組織并培養(yǎng)成類器官，共進(jìn)行了4個前瞻性的臨床實驗，測試了55種已經(jīng)進(jìn)入臨床的或者正在進(jìn)行臨床實驗的抗癌藥物。

通過對這些類器官以及相對應(yīng)的患者的腫瘤組織進(jìn)行組織形態(tài)分析以及基因表達(dá)分析，Valeri博士發(fā)現(xiàn)，這些類器官無論是組織形態(tài)，還是基因表達(dá)模式，都與其來源腫瘤組織保持高度一致性。并且，這種一致性在使用藥物治療的過程中同樣存在。這意味著，類器官的確與其來源腫瘤組織具有高度的相似性。

類器官與其來源腫瘤組織有96%的突變譜重疊

隨后，Valeri博士便開始驗證，類器官作為藥物篩選工具是否可行。

通過對藥物庫中55種正在進(jìn)行1-3期臨床試驗或者已經(jīng)上市的抗癌藥物，進(jìn)行3維篩選，并與患者服藥數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是靶向藥物，還是化療藥物，類器官都可以準(zhǔn)確預(yù)測抗癌藥物是否對患者有效。

總體而言，類器官在預(yù)測抗癌藥物的有效性上，具有100%的敏感性，93%的特異性，88%的陽性預(yù)測值以及100%的陰性預(yù)測值。也就是說，如果一種藥物在該患者的類器官上起作用，那么這種藥物就有88％的可能性在患者身上起作用；而如果一種藥物對該患者的類器官無效，那么這種藥物100％對該患者無效。

對此，Valeri博士表示，“以前試圖預(yù)測患者對治療的反應(yīng)如何，基本上是通過小鼠模型實現(xiàn)的。但是，盡快得到答案以便通知治療一直是挑戰(zhàn)。畢竟當(dāng)人們使用小鼠模型時，至少需要六到八個月的時間才能得出結(jié)果。而現(xiàn)在，有了類器官，我們可以在幾周甚至更快的時間內(nèi)獲得結(jié)果[3]。”

基于此實驗數(shù)據(jù)，Valeri博士還表示，“類器官模型應(yīng)該被納入臨床實驗的患者招募程序，這樣癌癥患者才有希望找到能拯救自己的藥物，才能活得更久[7]?！?/span>

參考資料：

1.https://www./articles/nmeth.4575

2.Vlachogiannis G, Hedayat S, Vatsiou A, et al. Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers[J]. Science, 2018, 359(6378): 920-926.

3.https://www./news/amp/health-43154878?__twitter_impression=true

4.Fatehullah A, Tan S H, Barker N. Organoids as an in vitro model of human development and disease[J]. Nature cell biology, 2016, 18(3): 246.

5.Takebe T, Zhang R R, Koike H, et al. Generation of a vascularized and functional human liver from an iPSC-derived organ bud transplant[J]. Nature protocols, 2014, 9(2): 396.

6.Gao D, Vela I, Sboner A, et al. Organoid cultures derived from patients with advanced prostate cancer[J]. Cell, 2014, 159(1): 176-187.

7.https://www./?articles.view/articleNo/51874/title/Tumor-Organoids-Predict-How-Well-Patients-Respond-to-Cancer-Drugs/