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最新研究顯示，兩種常見的細菌及其生成的生物膜已被確定為導致家族性腺瘤性息肉?。‵AP）患者發(fā)生結(jié)直腸癌（CRC）的關(guān)鍵致癌驅(qū)動因子。這種途徑的發(fā)現(xiàn)可能會引導出有針對性的治療方法，從微生物群中消除致癌細菌，并在早期阻斷或延緩結(jié)腸癌的形成。

現(xiàn)在，腸癌被認為是可以有效預防癌癥，但是現(xiàn)實數(shù)據(jù)卻啪啪打臉，2017年美國有將近50,000人死于腸癌，且僅一年就增加了100,000例新診斷的腸癌病例。這次發(fā)現(xiàn)的針對腸癌的特定細菌和微生物可能有助于預防腸癌，或者至少能幫助識別那些腸癌的高發(fā)患者。

這項研究有兩項補充研究，其中一項發(fā)表在2月2日的《Science》雜志上，另一篇于2月1日發(fā)表在《Cell Host & Microbe》上。

先說那篇發(fā)表在Science上的研究，該研究描述了大腸桿菌和脆弱擬桿菌通過產(chǎn)生的毒素破壞了具有保護作用的結(jié)腸粘膜層，它們形成一個粘稠的生物膜，與結(jié)腸直腸癌形成的上皮細胞相鄰。

研究小組之前就報道過，偶發(fā)性結(jié)腸癌的患者中可以在正常長粘膜上觀察到致癌的生物膜。這表明，生物的膜形成是影響結(jié)腸癌的重要事件。為了確定同一生物膜的形成是否也可能是FAP腫瘤發(fā)生的早期啟動事件，研究小組比較了6名患者和20例接受篩查結(jié)腸鏡檢查或手術(shù)切除的患者的結(jié)腸黏膜。

結(jié)果顯示，所有FAP患者在結(jié)腸黏膜層中都有細菌入侵的證據(jù)，而從6個FAP患者中收集到的結(jié)腸標本中，大約70%的結(jié)腸標本都覆蓋了由大腸桿菌和脆弱擬桿菌組成的細菌性生物膜。此外，在所有患者的上皮細胞層中都有發(fā)現(xiàn)了這兩種細菌，證據(jù)是片狀生物膜，這也表明大腸桿菌和脆弱擬桿菌是FAP胃腸道中常見的黏膜固定器。

研究人員進一步分析了這兩種細菌的致癌潛能，在FAP生物膜中發(fā)現(xiàn)的大腸桿菌菌株會分泌一種叫做Colibactin的蛋白，這種物質(zhì)會破壞DNA，并導致DNA突變。更具體地說，大腸桿菌包含了聚酮合酶(pks)的基因毒性島，它編碼了Colibactin合成的基因。如果把這個pks基因刪除掉，盡管腸炎依舊，但致癌性和侵潤性減弱。因此，結(jié)直腸癌歸根結(jié)底還是由腸道細菌感染產(chǎn)生的聚酮類化合物誘發(fā)的，這在小組對FAP標本的進一步分析中有重要的影響。

在FAP生物膜中發(fā)現(xiàn)的脆弱擬桿菌菌株是一種叫做ETBF的亞型，它激活了結(jié)腸上皮細胞的致癌通路并引起炎癥。ETBF在FAP中的致瘤潛力有一部分和白細胞介素-17（IL-17）的產(chǎn)生來有關(guān)。通過與pks與大腸桿菌聯(lián)合作用，會增加IL-17發(fā)生炎癥誘導結(jié)腸癌的可能。

經(jīng)過分析，從FAP患者中提取的腸粘膜中有超過2/3受pks和大腸桿菌的影響，有60%與ETBF相關(guān)。相比之下，來自健康志愿者的腸粘膜只有20%受pks和大腸桿菌影響，30%受ETBF影響。

Pks+大腸桿菌和ETBF在FAP結(jié)腸高頻率的定植，證明了這兩種細菌的潛在致癌影響。利用兩種小鼠結(jié)腸癌模型，發(fā)現(xiàn)兩種細菌共增殖會導致腫瘤的發(fā)生，而在其中一種小鼠模型中，研究人員也證明了，只有pks+大腸桿菌和ETBC共存的小鼠具有明顯腫瘤誘導的證據(jù)，而那些只有兩種菌株之一的鼠幾乎沒有腫瘤。

綜合來看，這些數(shù)據(jù)表明，在超過一半的FAP患者中發(fā)現(xiàn)了與ETBF和pks+大腸桿菌的聯(lián)合增殖，通過兩個不同但互補的步驟促進了致癌作用。

至于具體機制，現(xiàn)在來看第一步是由脆弱擬桿菌毒素降解結(jié)腸黏液，然后使pks+大腸桿菌附著在結(jié)腸上皮細胞上，通過Colibactin蛋白引發(fā)損傷。第二步是IL-17誘導炎癥，主要由ETBF菌株產(chǎn)生，然后通過pks+大腸桿菌的共同作用來增強。

研究人員表示，在數(shù)以萬計的微生物中，只有少數(shù)細菌可能是推動結(jié)腸癌發(fā)展的早期關(guān)鍵因素。但對于FAP患者來說，這些因素又非常重要，因為在結(jié)腸腫瘤發(fā)病前，如果FAP患者的結(jié)腸黏膜中出現(xiàn)細菌，可以通過清除結(jié)腸內(nèi)的這些細菌來減緩腫瘤的發(fā)展，從而使患者能夠在較長一段時間內(nèi)避免手術(shù)治療。

參考資料：https://www./viewarticle/892280