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【鼻咽癌年度進展回顧(7)】鼻咽癌的靶向及免疫治療進展

 微笑如酒 2018-02-09


鼻咽癌的靶向及免疫治療進展



郞錦義教授



同步放化療是目前鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但局部晚期以及復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者,單純放化療的臨床療效不理想?;诖?,分子靶向治療和免疫治療可作為現(xiàn)有治療手段的補充。

分子靶向治療

EGFR單克隆抗體

馬(Ma)等研究報道西妥昔單抗聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療可顯著延長局部晚期鼻咽癌患者的無進展生存(PFS)期,提高疾病控制率。但同時比伯(Bibault)等開展的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn),在局部晚期鼻咽癌治療中,放療聯(lián)合西妥昔單抗并不比同步放化療有效,且增加急性毒性反應(yīng)。

尼妥珠單抗是一種IgG1型單克隆抗體,人源化程度達95%。2017年,黃(Huang)等的一項Ⅱ期臨床研究表明,與單純放療相比,尼妥珠單抗聯(lián)合放療可顯著提高晚期鼻咽癌的有效率,且不良反應(yīng)較輕,對治療晚期鼻咽癌有很高的臨床參考價值。 

此外,維爾特(Wirth)等發(fā)現(xiàn)帕尼單抗與紫杉醇、卡鉑及調(diào)強放療(IMRT)聯(lián)合使用,在頭頸部鱗癌(包括鼻咽癌)治療中是安全、可行的有效方案。但2017年,林哈斯(Ringash)等一項Ⅲ期臨床研究對比順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療發(fā)現(xiàn),帕尼單抗同步放療無明顯生存質(zhì)量提高。因此,目前不建議帕尼單抗作為晚期鼻咽癌的首選靶向治療藥物。

EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)不僅能抑制表皮生長因子受體(EGFR),還能抑制其下游的效應(yīng)因子,阻止信號下傳。

馬(Ma)等和鄭(Zheng)等的研究顯示細胞、動物模型實驗中使用吉非替尼、厄洛替尼均顯示出了有效性。但蔡(Chua)等及馬丁斯(Martins)開展的前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn),雖然這兩個TKI制劑藥物耐受性好,但臨床療效卻并不理想,在轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療方案中,目前并不作為首選推薦。

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑

貝伐珠單抗在鼻咽癌中的療效和毒副作用一直是研究關(guān)注的焦點。2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)年會上展示了一項紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗或安慰劑一線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的Ⅱ期隨機對照研究,結(jié)果顯示貝伐珠單抗未能在紫杉醇+卡鉑的基礎(chǔ)上進一步提高客觀有效率及PFS。

索拉菲尼已被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌臨床Ⅱ期研究,薛(Xue)等發(fā)現(xiàn)其與放化療的聯(lián)合運用有一定效果,客觀有效率(ORR)達77.8%,中位PFS期和中位總生存(OS)期分別為7.2個月和11.8個月。

其他的血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑,例如帕唑帕尼、舒尼替尼等在鼻咽癌治療中的應(yīng)用,惠(Hui)等和林(Lim)等的研究結(jié)果,都并不令人滿意。

此外,金(Jin)等開展的Ⅱ期臨床研究顯示,我國自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液,對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌有一定療效。但目前臨床證據(jù)尚少,需要更多的Ⅱ/Ⅲ期試驗來證實恩度對鼻咽癌的作用與合適劑量。

免疫治療


鼻咽癌免疫治療主要包括:過繼免疫細胞治療、EBV相關(guān)疫苗和提升宿主自身抗腫瘤免疫能力。

過繼免疫細胞治療采用的方法是將浸潤到腫瘤組織內(nèi)的淋巴細胞在體外培養(yǎng),擴增腫瘤特異性淋巴細胞到一定數(shù)量后回輸?shù)交颊唧w內(nèi),達到殺滅腫瘤細胞的目的(圖)。科莫利(Comoli)等的臨床研究結(jié)果顯示在難治性,復(fù)發(fā)性EBV陽性鼻咽癌患者身上取得初步的療效,且毒副反應(yīng)較低。

利用疫苗對感染EBV的潛在鼻咽癌患者進行預(yù)防與治療,目前處于實驗室階段,主要包括預(yù)防性疫苗與治療性疫苗。賈(Chia)等利用修飾過的病毒或自體樹突細胞攜帶EBV腫瘤抗原作為疫苗治療鼻咽癌,臨床試驗沒有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng),并得到了令人鼓舞的結(jié)果。

另外,使用程序性死亡受體-1(PD-1)抗體、程序性死亡受體配體-1(PD-L1)抗體、細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA4)抗體、LAG3等抗體,可用來解除腫瘤導(dǎo)致的免疫抑制。

有研究顯示鼻咽癌PD-L1陽性率高達95%以上,并且癌巢周圍有大量的浸潤性T淋巴細胞,提示PD-L1抑制劑在鼻咽癌中具有很大的治療潛力。

2017年在美國《臨床腫瘤學(xué)雜志》(J Clin Oncol)上發(fā)表的KEYNOTE-028研究中,共有27例既往重度治療、PD-L1陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者接受了pembrolizumab治療。結(jié)果顯示,ORR為26%,52%的病例取得疾病穩(wěn)定。經(jīng)過20個月的中位隨訪,中位PFS期為6.5個月,中位OS期為16.5個月。這個小樣本量的Ⅰb期研究顯示,PD-1抑制劑在鼻咽癌中具有可觀的抗腫瘤活性。

正在進行的KEYNOTE-122研究是一項Ⅱ期隨機對照試驗,對比了pembrolizumab和標(biāo)準(zhǔn)化療在鼻咽癌含鉑方案化療失敗后的有效性。研究結(jié)果值得期待!

許(Hsu)在2015年ESMO報告了使用PD-1抗體pembrolizumab治療既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌,取得了一定的治療效果,且毒副反應(yīng)可接受。

今年美國癌癥研究協(xié)會(AACR)會上報道了一項探討nivolumab單藥治療經(jīng)治的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的Ⅱ期臨床試驗。43例可評價療效的患者中,ORR為19%,有14例(33%)達到疾病穩(wěn)定,1例接近完全緩解。

近年來,國產(chǎn)的免疫檢查點抑制劑也發(fā)展迅猛。今年中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)年會上,中山大學(xué)腫瘤防治中心的徐瑞華教授報道了國產(chǎn)PD-1抑制劑JS001治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果。39例入組患者中,ORR為30.8%,疾病控制率(DCR)為64.1%。同期進行試驗的另一個PD-1抑制劑SHR-1210也入組了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌,結(jié)果預(yù)計會在明年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上報道。



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