一、概述

多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome, PCOS)又稱Stein-Leventhal綜合征,由Stein和Leventhal于1935年首次報(bào)道[1],是由遺傳和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的常見內(nèi)分泌代謝疾病。在育齡婦女中,其患病率約為5%~10%[2],常見的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕、高雄激素血征、卵巢多囊樣表現(xiàn)等,可伴有肥胖、胰島素抵抗、血脂紊亂等代謝異常,是2型糖尿病、心腦 血管疾病和子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的高危因素[3-4]。

二、流行病學(xué)

PCOS的患病率因其診斷標(biāo)準(zhǔn)、種族、地區(qū)、調(diào)查對(duì)象等的不同而不同,高發(fā)年齡段為20~35歲。根據(jù)2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn),我國(guó)育齡期婦女的患病率為5.6%[5]。

三、病因?qū)W

PCOS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,與遺傳及環(huán)境因素密切相關(guān),涉及神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

(一)遺傳因素

PCOS與遺傳有關(guān),有家族聚集性,患者一級(jí)親屬患PCOS的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常人群。家系分析顯示,PCOS呈常染色體顯性遺傳或X染色體連鎖顯性遺傳,但不完全遵循孟德爾遺傳定律[6-7]。PCOS是一種多基因病,目前的候選基因研究涉及胰島素作用相關(guān)基因、高雄激素相關(guān)基因和慢性炎癥因子相關(guān)基因等[8]。

(二)環(huán)境因素

環(huán)境因素參與了PCOS的發(fā)生、發(fā)展。宮內(nèi)高雄激素環(huán)境、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物如雙酚A、持續(xù)性有機(jī)污染物如多氯聯(lián)苯(PCBs)、抗癲癇藥物、營(yíng)養(yǎng)過剩和不良生活方式等均可能增加PCOS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。

四、臨床表現(xiàn)

(一)月經(jīng)異常及排卵異常

月經(jīng)異?？杀憩F(xiàn)為周期不規(guī)律(即初潮2年后仍不能建立規(guī)律月經(jīng))、月經(jīng)稀發(fā)(即周期逸35d)、量少或閉經(jīng)(停經(jīng)時(shí)間超過3個(gè)以往月經(jīng)周期或逸6個(gè)月),還有一些不可預(yù)測(cè)的出血。排卵異常表現(xiàn)為稀發(fā)排卵(每年逸3個(gè)月不排卵者)或無(wú)排卵。

(二)高雄激素的臨床表現(xiàn)

1.多毛:上唇、下頜、胸背部(包括乳暈)、下腹部(包括臍周及臍中線)、大腿內(nèi)側(cè)可見較粗的體毛,陰毛呈男性型分布,mFG評(píng)分中國(guó)人群大于4分,即提示多毛[12]。

2.痤瘡:大約25%~35%PCOS患者伴有痤瘡,而83%女性嚴(yán)重痤瘡患者是PCOS。伴有高雄激素表現(xiàn)的痤瘡多見于青春期后痤瘡,皮損表現(xiàn)為粉刺、丘疹、膿皰和結(jié)節(jié),好發(fā)于面部中下1/3處,常伴有明顯皮脂溢出和月經(jīng)前期加重,用Pillsburg四級(jí)改良分級(jí)法將痤瘡嚴(yán)重程度分為玉鄄郁級(jí)[13]。

3.脫發(fā):常表現(xiàn)雄激素源性脫發(fā),頭發(fā)從前額兩側(cè)開始變纖細(xì)而稀疏,逐漸向頭頂延伸,但前額發(fā)際線不后移。

4.男性化體征:聲音低沉,喉結(jié)突出,女性第二性征逐漸減退與消失,如乳房變小、陰蒂增大。

(三)胰島素抵抗相關(guān)的代謝異常

1.肥胖:PCOS患者肥胖的患病率為30%~60%[14-15],以腹型肥胖為主。我國(guó)有34.1%~43.3%的PCOS患者合并肥胖[5]。

2.黑棘皮病:它是高胰島素血癥在皮膚的表現(xiàn), 是高代謝風(fēng)險(xiǎn)的臨床標(biāo)志之一。多發(fā)生于頸部、腋窩、腹股溝以及乳房下方,皮膚表現(xiàn)為絨毛狀角化過度及灰棕色色素沉著。

3.糖調(diào)節(jié)受損(IGR)/2型糖尿病:IGR包括空腹血糖受損(IFG)及糖耐量受損(IGT),PCOS患者以餐后血糖升高為主,IGT的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于年齡和BMI匹配的女性。流行病學(xué)調(diào)查顯示,PCOS患者中IGT發(fā)生率約為35%[15],2型糖尿病發(fā)生率約為10%[15]。

4.脂代謝異常:約70%的PCOS患者存在脂代謝異常,主要表現(xiàn)為三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)以及非高密度脂蛋白(nHDL)升高;與年齡、體重指數(shù)(BMI)匹配的對(duì)照者相比,非肥胖型PCOS患者也存在低HDL、高極低密度脂蛋白(VLDL)和高LDL的特征[15]。

5.非酒精性脂肪肝(NAFLD):PCOS患者較年齡和體重匹配的正常婦女更易患NAFLD,且病理評(píng)分更高[16]。高雄激素血癥的PCOS患者較非高雄激素血癥的PCOS患者更易發(fā)生NAFLD[17]。

6.高血壓:PCOS患者常以收縮壓升高為主,30歲以后其發(fā)病率開始增加,30~45歲達(dá)到正常同齡人的3~5倍,絕經(jīng)后期亦是正常人群的3倍[18-19]。

7.心血管疾病風(fēng)險(xiǎn):隨著年齡的增長(zhǎng),PCOS患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[20]。PCOS患者血管功能不良與肥胖相關(guān)。此外,與年齡和BMI匹配的非PCOS患者相比,PCOS患者中頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚、冠狀動(dòng)脈鈣化以及輕度主動(dòng)脈鈣化更為顯著[21-22]。

(四)代謝紊亂對(duì)女性生殖功能及圍產(chǎn)期的影響

肥胖和胰島素抵抗被認(rèn)為可以破壞竇卵泡的發(fā)育,干擾下丘腦鄄垂體鄄卵巢軸,導(dǎo)致慢性不排卵[23]。研究顯示,肥胖PCOS患者不孕率更高,而且對(duì)誘導(dǎo)排卵的藥物反應(yīng)性差,胚胎質(zhì)量也差,體外受精(IVF)移植成功率、懷孕率、活產(chǎn)率均低,流產(chǎn)率高,妊娠并發(fā)癥多[24]。另外,孕前期和孕早期的胰島素抵抗會(huì)增加患者孕期糖尿病、高血壓和先兆子癇的發(fā)生率,導(dǎo)致胎盤功能不全、流產(chǎn)、先天畸形、早產(chǎn)、死產(chǎn),首次剖宮產(chǎn)率升高,新生兒并發(fā)癥增多,同時(shí)胎兒成年后出現(xiàn)肥胖、胰島素抵抗和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。有研究顯示,血漿和卵泡液中硬脂酸、油酸的濃度與卵母細(xì)胞的發(fā)育能力和不良的妊娠結(jié)局有關(guān)[25]。

五、診斷及鑒別診斷

(一)診斷依據(jù)

1.病史詢問:患者月經(jīng)情況(初潮時(shí)間、月經(jīng)周期、月經(jīng)量等),有無(wú)高雄激素血癥臨床表現(xiàn)(多毛、痤瘡等),代謝異常情況(肥胖、糖尿病、高血壓等),目前是否有生育要求,既往有無(wú)不孕病史及不良妊娠史,飲食和生活習(xí)慣,家族中是否有肥胖、糖尿病、高血壓、冠心病患者以及女性親屬是否存在月經(jīng)異常、不良生育史和婦科腫瘤病史,都需仔細(xì)詢問。

2.體格檢查:測(cè)定身高、體重、腰圍、臀圍、血壓, 評(píng)估多毛和痤瘡,檢查有無(wú)甲狀腺腫大,評(píng)估乳房發(fā)育情況(Tanner分級(jí))[26],并了解有無(wú)擠壓溢乳,是否有萎縮紋、黑棘皮病及陰蒂肥大。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查:(1)生殖軸的評(píng)估:淤高雄激素血癥的評(píng)估:目前沒有適用于臨床廣泛開展的精準(zhǔn)評(píng)估方法,最常用的是測(cè)定血清總睪酮水平。由于不同單位測(cè)定的方法和參考范圍不同,如果測(cè)定值高于當(dāng)?shù)嘏詤⒖挤秶恼Ｉ舷藜纯煽紤]高雄激素血癥。PCOS患者血清總睪酮正?；蜉p度升高,通常不超過正常上限的2倍,可伴有雄烯二酮升高,硫酸脫氫表雄酮(DHEA鄄S)正常或輕度升高。若有條件,建議同時(shí)測(cè)定性激素結(jié)合球蛋白(SHBG),計(jì)算游離雄激素指數(shù)(FAI)=[總睪酮(nmol/L)×100/SHBG(nmol/L)], 能更好地反映體內(nèi)活性睪酮的水平,FAI正常值為0.7~6.4[27-28]。于黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇:月經(jīng)第2~5天或B超未見優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)進(jìn)行測(cè)定。部分PCOS患者可伴有LH/FSH比值≥2。盂抗苗勒激素(AMH):若有條件,建議檢測(cè)AMH 以協(xié)助診斷,PCOS患者的血清AMH水平較正常增高。(2)其他內(nèi)分泌激素測(cè)定排除相關(guān)疾病(詳見鑒別診斷):甲狀腺功能、腎上腺皮質(zhì)功能、血清催乳素、血清17-羥孕酮(17-OHP)等。(3)代謝風(fēng)險(xiǎn)和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估:①葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)+胰島素釋放試驗(yàn)(IRT)測(cè)定:推薦5點(diǎn)法(0、30、60、120、180min)。②其他指標(biāo):血脂、肝功能、腎功能、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、心電圖、頸動(dòng)脈超聲,若有條件可行體脂率分析。

4.子宮及附件超聲檢查:超聲檢查前應(yīng)停用性激素類藥物至少1個(gè)月。月經(jīng)周期的第3~5天(月經(jīng)規(guī)律者)或無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡狀態(tài)下行超聲檢查,稀發(fā)排卵患者若有卵泡直徑>10mm或有黃體出現(xiàn),應(yīng)在以后周期進(jìn)行復(fù)查。推薦腔內(nèi)超聲檢查,無(wú)性生活者需經(jīng)直腸超聲檢查、有性生活者經(jīng)陰道超聲檢查。需注意的是卵巢多囊(PCO)并非PCOS所特有。正常育齡婦女中20%~30%可有PCO,PCO也可見于口服避孕藥后、閉經(jīng)等情況。

5.診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)育齡期PCOS的診斷:根據(jù)2011年中國(guó)PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[29],符合以下條件:疑似PCOS:月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是診斷的必須條件。另外再符合下列素表現(xiàn)或高雄激素血癥;(b)超聲表現(xiàn)為PCO。標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估方法:(a)月經(jīng)稀發(fā),月經(jīng)周期35d~6個(gè)月;閉經(jīng):繼發(fā)性閉經(jīng)(停經(jīng)時(shí)間≥6個(gè)月)常見;原發(fā)性閉經(jīng)(16歲尚無(wú)月經(jīng)初潮)少見;不規(guī)則子宮出血,月經(jīng)周期或經(jīng)量無(wú)規(guī)律性。(b)高雄激素表現(xiàn)包括痤瘡(復(fù)發(fā)性痤瘡,常位于額、雙頰、鼻及下頜等部位)、多毛(上唇、下頜、乳暈周圍、下腹正中線等部位出現(xiàn)粗硬毛發(fā);高雄激素血癥依據(jù)總睪酮的測(cè)定,睪酮水平與臨床高雄激素癥狀的程度無(wú)相關(guān)關(guān)系。(c)PCO診斷標(biāo)準(zhǔn):一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑2~9mm的卵泡數(shù)≥12 個(gè)/卵巢,和(或)卵巢體積逸10ml[卵巢體積按0.5×長(zhǎng)徑×橫徑×前后徑(cm)計(jì)算]。排除診斷:排除其他類似的疾病是確診PCOS的條件。部分PCOS患者可伴有催乳素輕度升高,但如果催乳素水平升高明顯,應(yīng)排除垂體催乳素瘤;對(duì)稀發(fā)排卵或無(wú)排卵患者,應(yīng)測(cè)定FSH和雌二醇水平以排除卵巢早衰和中樞性閉經(jīng)、測(cè)定甲狀腺功能以排除甲減/甲亢引發(fā)的月經(jīng)紊亂;如高雄激素血癥或明顯的高雄激素臨床表現(xiàn),應(yīng)排除非典型性腎上腺皮質(zhì)增生(NCAH)、皮質(zhì)醇增多癥、分泌雄激素的卵巢腫瘤等。確診PCOS:具備上述疑似PCOS 診斷條件后還必須逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病才能確診。(2)青春期PCOS的診斷:對(duì)于青春期PCOS的診斷必須同時(shí)符合以下3個(gè)指標(biāo),包括:①初潮后月經(jīng)稀發(fā)持續(xù)至少2年或閉經(jīng);②高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn);③超聲下卵巢PCO表現(xiàn)或體積增大(>10ml);同時(shí)應(yīng)排除其他疾病。

6.胰島素抵抗的評(píng)估方法:胰島素抵抗是指胰島素效應(yīng)器官或部位對(duì)其轉(zhuǎn)運(yùn)和利用葡萄糖的作用不敏感的一種病理生理狀態(tài)。一些臨床特征可以提示胰島素抵抗,如腹型肥胖、血脂異常、黑棘皮病、高血壓、糖調(diào)節(jié)異常[30]。(1)金標(biāo)準(zhǔn):高胰島素正糖鉗夾試驗(yàn),用平均血糖利用率/平均胰島素濃度(M/I)進(jìn)行判斷,實(shí)驗(yàn)復(fù)雜,不作為常規(guī)檢查,僅用于科研。(2)空腹胰島素測(cè)定:由于檢測(cè)方法和人群的差異,建議高于當(dāng)?shù)卣⒖贾?~5倍者判定為胰島素抵抗和高胰島素血癥[31-32]。空腹胰島素正?；蜉p度升高不能排除胰島素抵抗。(3)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR):空腹胰島素(μU/ml)伊空腹血糖(mmol/L)/22.5[33-34],或量化胰島素敏感指數(shù)(QUICKI)1/[Log空腹胰島素(μU/ml)伊空腹血糖(mg/dl)][35]。參考范圍依據(jù)當(dāng)?shù)厝巳旱臏y(cè)定值。(4)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)及胰島素釋放試驗(yàn):建議采用5點(diǎn)法。糖負(fù)荷后胰島素分泌曲線明顯升高(高峰值超過基礎(chǔ)值的10倍以上),胰島素曲線下面積增大,或胰島素分泌延遲、高峰后移至120min,或胰島素水平180min時(shí)仍不能回落至空腹水平[30]。

7.PCOS患者代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn):見表1。

表1  PCOS代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)(5項(xiàng)中符合3項(xiàng)即可)

危險(xiǎn)因素                            切點(diǎn)

1.腹型肥胖(腰圍)               >85cm

2.三酰甘油                        ≥1.69mmol/L

3.HDL-C                           <1.0mmol/L

4.血壓                              ≥130/85mmHg

5.OGTT空腹血糖和2h血糖（空腹6.1~7.0mmol/L和(或)2h 血糖7.8~11.1mmol/L）

注:HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;1 mmHg = 0. 133 kPa;腹型肥胖的標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于代謝綜合征的建議[36-37] ,HDL-C 標(biāo)準(zhǔn)參照2016 年中國(guó)血脂成人異常防治指南[38],其他參照 2004 年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于代謝綜合征的定義[39]

(二)鑒別診斷

1.先天性腎上腺皮質(zhì)增生(CAH):非經(jīng)典型CAH,因21-羥化酶缺陷導(dǎo)致。此病以腎上腺源性的雄激素輕度升高為主。鑒別主要依賴基礎(chǔ)狀態(tài)下及ACTH興奮后的17-羥孕酮(17-OHP)的測(cè)定?；A(chǔ)17-OHP<2ng/ml,可排除CAH;若基礎(chǔ)17-OHP>10 ng/ml,則診斷為CAH;若17-OHP在2~10ng/ml之間,需要進(jìn)行ACTH興奮試驗(yàn)[40]。

2.皮質(zhì)醇增多癥:皮質(zhì)醇增多癥由腎上腺皮質(zhì)分泌過量的糖皮質(zhì)激素所致。對(duì)懷疑有皮質(zhì)醇增多癥者,可通過測(cè)定皮質(zhì)醇節(jié)律、24h尿游離皮質(zhì)醇及1mg 地塞米松抑制試驗(yàn)進(jìn)行篩查,若午夜1mg地塞米松抑制試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)次日晨血皮質(zhì)醇<1.8μg/dl(50nmol/L)可以除外皮質(zhì)醇增多癥,異常者再使用經(jīng)典法地塞米松抑制試驗(yàn)確診。

3.雄激素相關(guān)腫瘤:總睪酮高于正常上限值的2.5倍時(shí)應(yīng)注意排除產(chǎn)生雄激素的卵巢腫瘤。盆腔B超、MRI或CT可協(xié)助診斷。若DHEA-S>800μg/dl應(yīng)注意排除腎上腺腫瘤,腎上腺CT和MRI檢查可協(xié)助診斷。

4.高催乳素血癥:部分PCOS患者可有血清催乳素輕度升高[41]。若血清催乳素反復(fù)持續(xù)增高,應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的病因鑒別(如催乳素瘤等)。

5.甲狀腺疾病:根據(jù)臨床表現(xiàn)和甲狀腺功能測(cè)定(FT3、FT4、TSH及抗甲狀腺自身抗體)并結(jié)合甲狀腺超聲可進(jìn)行診斷。

6.早發(fā)性卵巢功能不全(POI):年齡<40歲,可伴有慢性不排卵、不孕、多毛、肥胖等,患者會(huì)出現(xiàn)類似圍絕經(jīng)期的癥狀,血FSH及LH水平升高,雌激素水平低下,則考慮此診斷。超聲檢查往往提示卵巢體積減小,竇卵泡數(shù)量減少,無(wú)多囊樣的改變。

7.功能性下丘腦性閉經(jīng):通常血清FSH、LH低下或正常、FSH水平高于LH水平,雌二醇相當(dāng)于或低于早卵泡期水平,無(wú)高雄激素血癥,在閉經(jīng)前常有快速減重或精神心理障礙壓力大等誘因。

六、治療

(一)生活方式干預(yù)

無(wú)論肥胖或非肥胖PCOS患者,生活方式干預(yù)都是基礎(chǔ)治療方案[2,42-43],包括飲食、運(yùn)動(dòng)和行為干預(yù)等。

1.飲食干預(yù):總能量的控制及膳食結(jié)構(gòu)的合理化是關(guān)鍵,推薦碳水化合物占45%~60%,并選擇低生糖指數(shù)(GI)食物,脂肪占20%~30%,其中以單不飽和脂肪酸為主,飽和及多不飽和脂肪酸均應(yīng)小于10%,蛋白質(zhì)占15%~20%,以植物蛋白、乳清蛋白為主,同時(shí)要攝入豐富的維生素、礦物質(zhì)及膳食纖維[44]。

2.運(yùn)動(dòng)干預(yù):對(duì)于肥胖或超重的患者,運(yùn)動(dòng)的主要目標(biāo)是改善身體脂肪分布及減重[45],體重下降5%~10%可使患者的生殖和代謝異常得到明顯改善[46]。建議每周累計(jì)進(jìn)行至少150min中等強(qiáng)度(達(dá)到最大心率50%~70%)的運(yùn)動(dòng)效果,以有氧運(yùn)動(dòng)為主,每次20~60min,視運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度而定[47]。對(duì)于體重正常但存在胰島素抵抗和高胰島素血癥的患者,運(yùn)動(dòng)同樣可以增加胰島素敏感性,有利于其臨床轉(zhuǎn)歸。

3.行為干預(yù):戒煙限酒和心理調(diào)整(去除焦慮、抑郁等不良情緒)能糾正不良的生活習(xí)慣,對(duì)于鞏固飲食及運(yùn)動(dòng)療法的效果、防止體重反彈有著重要作用[48]。

(二)代謝異常干預(yù)

適應(yīng)人群:以代謝異常表型為主的PCOS患者。

1.青春期:合并IGR或糖尿病的非肥胖或肥胖PCOS患者,如果單純生活方式干預(yù)效果欠佳,推薦加用二甲雙胍,最大劑量推薦月[49]。對(duì)于合并超重或肥胖的PCOS患者,經(jīng)過生活方式干預(yù)治療,體重下降幅度小于基礎(chǔ)體重的5%,建議在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)用或改用脂肪酶抑制劑(奧利司他)[50]:該藥物通過競(jìng)爭(zhēng)抑制胰腺、胃腸道中脂肪酶的作用,抑制腸道食物中脂肪的分解吸收,減輕體重,小樣本的研究提示其還能降低雄激素水平[51]。需注意的是青春期PCOS患者減輕體重不宜過快,應(yīng)循序漸進(jìn),以不影響青春期正常發(fā)育為原則。

2.育齡期:(1)合并IGR:非孕期:不論肥胖或非肥胖的PCOS患者推薦診斷成立后即可開始二甲雙胍治療[49],該藥主要通過改善肝臟及外周組織的胰島素抵抗,抑制肝臟糖異生和糖原分解,增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用,改善高胰島素血癥。建議小劑量開始,逐漸加量,非肥胖患者推薦1000~1500mg/d,肥胖患者推薦2000~2500mg/d,餐時(shí)或餐后立即服用,療程至少3到6個(gè)月。若胰島素抵抗或糖調(diào)節(jié)異常明顯改善,備孕患者建議使用至確診妊娠,無(wú)妊娠計(jì)劃患者可使用至糖調(diào)節(jié)異?；謴?fù);若治療3~6個(gè)月沒有效果, 建議調(diào)整治療方案,可考慮在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)用或改用:①噻唑烷二酮類藥物(吡格列酮)[52],該藥可提高靶組織對(duì)胰島素作用的敏感性,減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗,減少肝臟糖原輸出,改善糖脂代謝, 并有減輕炎癥狀態(tài)等作用,小樣本研究提示其能改善高雄激素血癥和排卵[53],聯(lián)合二甲雙胍具有協(xié)同治療效果,用藥期間需避孕;②α-葡萄糖苷酶抑制劑,該藥可競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-糖苷酶進(jìn)而減少糖類在小腸中的吸收,同時(shí)還能調(diào)節(jié)腸道菌群,增加患者餐后GLP-1水平[54-55],改善血脂,小樣本的證據(jù)提示阿卡波糖降低LH水平和改善高雄激素血癥[56];用藥期間需避孕。孕期:對(duì)于已經(jīng)妊娠患者,首選生活方式干預(yù),若血糖無(wú)法達(dá)到孕期血糖控制標(biāo)準(zhǔn),及時(shí)使用胰島素;無(wú)二甲雙胍禁忌的情況下,取得患者知情同意后亦可慎重使用二甲雙胍[57]。(2)肥胖和脂肪肝:在生活方式干預(yù)不能有效地控制體重和改善脂肪肝時(shí),應(yīng)盡早輔助藥物治療。非孕期:推薦二甲雙胍治療,療程至少3到6 個(gè)月,體重下降幅度達(dá)到原體重的至少5%,備孕患者建議使用至確診妊娠。若體重下降幅度小于原體重的5%,建議聯(lián)用或改用奧利司他[50,58],若生活方式干預(yù)和藥物均不能有效地控制體重和改善脂肪肝可考慮代謝手術(shù),適用人群包括:BMI>35kg/m2或BMI>30kg/m2至少有一項(xiàng)或以上合并癥,具體參見2017AACE指南[59]。若患者合并脂肪肝伴肝酶升高未超過正常上限的3倍,建議僅用改善胰島素敏感性的藥物治療,若肝酶超過正常上限的3倍,建議保護(hù)肝臟,改善肝功能,具體參見2017亞太工作組非酒精性脂肪性肝病診療指南[60]。孕期:若懷孕時(shí)體重仍超過標(biāo)準(zhǔn)范圍,不建議在孕期中繼續(xù)減重,但應(yīng)該控制體重的增加速度[61]。(3)脂質(zhì)代謝異常:合并血脂異常的患者,如果生活方式干預(yù)無(wú)效,可首選他汀類藥物,該藥物通過選擇性抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶,可以改善血脂紊亂,小樣本的研究提示其還能降低雄激素水平[62],具體藥物和療程參見2016年中國(guó)成人血脂異常防治指南[38],改善血脂異常的治療對(duì)PCOS患者的長(zhǎng)期影響不明確。若PCOS患者無(wú)血脂紊亂及心血管疾病高危因素,他汀類藥物不作為治療的常規(guī)推薦藥物。(4)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn):降低PCOS患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是PCOS治療的遠(yuǎn)期目標(biāo)。綜合管理,減少心血管疾病危險(xiǎn)因子,如戒煙、減重或改善腹型肥胖、糾正糖脂代謝紊亂、降低血壓、治療阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)等極為重要[4]。

(三)生殖異常干預(yù)

1.抗高雄激素血癥治療:適用人群以高雄激素血癥表型為主的PCOS患者。(1)短效口服避孕藥(OCP):對(duì)于青春期和育齡期PCOS患者,高雄激素血癥及臨床表現(xiàn)(多毛癥、痤瘡等)建議OCP作為首選治療。對(duì)于月經(jīng)尚未來(lái)潮的患者,只要已進(jìn)入青春發(fā)育晚期(如乳房發(fā)育逸TannerⅣ級(jí)),有需求者亦可選用OCP治療。OCP治療痤瘡一般約需3~6個(gè)月可見效;多毛至少治療6個(gè)月后才顯效。對(duì)于使用OCP治療無(wú)效的痤瘡及脫發(fā)患者,需到皮膚科就診,配合相關(guān)的局部治療或進(jìn)行物理治療。需要注意:在無(wú)其他代謝危險(xiǎn)因素的情況下,可單獨(dú)使用OCP;有其他代謝危險(xiǎn)因素的情況下,建議使用OCP時(shí)聯(lián)用改善代謝風(fēng)險(xiǎn)的藥物[63-64]。(2)螺內(nèi)酯:適用于OCP治療效果不佳、有OCP禁忌或不能耐受OCP的高雄激素血癥患者。每日劑量60~100mg[49,65-66],建議在有效避孕的情況下,小劑量開始逐漸加量使用,至少使用6個(gè)月見效。在大劑量使用時(shí),會(huì)發(fā)生乳房脹痛、月經(jīng)紊亂、頭痛或多尿,需注意低血壓及高血鉀,建議定期復(fù)查血鉀和腎功能。

2.調(diào)整月經(jīng)周期:適用于青春期、育齡期無(wú)生育要求、因排卵障礙引起月經(jīng)紊亂的PCOS患者。(1)周期性使用孕激素:對(duì)于無(wú)高雄激素血癥及臨床高雄激素表現(xiàn),及無(wú)胰島素抵抗的患者可周期性使用孕激素。藥物包括地屈孕酮10~20mg/d或黃體酮100~200mg/d或醋酸甲羥孕酮10mg/d,每周期10~14d。此方法不影響代謝,不抑制下丘腦-垂體-性腺軸。(2)短效口服避孕藥(OCP):對(duì)于月經(jīng)量過多或經(jīng)期延長(zhǎng)且有高雄激素血癥和(或)高雄激素表現(xiàn)的PCOS患者可給予OCP。OCP首選達(dá)英35,從月經(jīng)第3~5天開始服用,連續(xù)服用21d(連續(xù)使用不超過6個(gè)月)。合并重度肥胖、糖脂代謝紊亂的患者,建議聯(lián)合二甲雙胍或胰島素增敏劑治療。(3)雌孕激素序貫療法:對(duì)于有生育要求或雌激素偏低、有圍絕經(jīng)期癥狀的PCOS患者,可給予雌孕激素序貫方法調(diào)節(jié)月經(jīng)異常,具體方案參照絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后激素治療臨床應(yīng)用指南[67]。

3.促排卵:適用于以生育障礙為主要表型的PCOS患者。有生育要求的無(wú)排卵女性均可用,建議孕前咨詢,要考慮到肥胖、高雄激素血癥、年齡、卵巢體積和月經(jīng)異常等因素對(duì)妊娠結(jié)局的影響。具體方案參照多囊卵巢綜合征不孕治療共識(shí)[68]。合并代謝異常的PCOS患者建議促排卵前首先糾正代謝異常。

(四)遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)防與管理

定期的管理對(duì)PCOS本身及其遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)防極為重要。若PCOS患者具有早發(fā)心血管疾病家族史、吸煙史、IGR/2型糖尿病、高血壓、血脂異常、睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)、肥胖(尤其是中心性肥胖) 等危險(xiǎn)因素,應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)[4,49]。PCOS合并IGR, 建議每年進(jìn)行OGTT檢查,已經(jīng)診斷2型糖尿病,要給予適當(dāng)?shù)慕堤侵委?若合并血脂異常建議每3~6個(gè)月復(fù)查[38],如存在中心性肥胖或其他糖尿病高危風(fēng)險(xiǎn)因素,檢查頻率應(yīng)該增加[49]。而對(duì)于肥胖、高胰島素血癥、糖尿病及年輕長(zhǎng)期不排卵的PCOS患者,子宮內(nèi)膜增生或內(nèi)膜癌的發(fā)生明顯增加,應(yīng)定期婦科超聲監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜[2]。

(五)中醫(yī)中藥與中西醫(yī)結(jié)合治療

中醫(yī)認(rèn)為PCOS與肝、脾、腎三臟功能失調(diào)密切相關(guān),兼雜氣郁、痰濕、血瘀、內(nèi)熱等多種病理因素,治療上主要是在調(diào)補(bǔ)肝、脾、腎的基礎(chǔ)上根據(jù)辯證分別施以理氣、化痰、利濕、化瘀、清熱等多種手段,如能結(jié)合月經(jīng)周期進(jìn)行分期用藥將更加有助于恢復(fù)PCOS患者的排卵乃至成功受孕。中藥、針刺、艾灸、穴位埋線等也有一定的效果。

共識(shí)專家組名單:寧光(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科)、陳子江(山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院)、劉偉(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科)、王衛(wèi)慶(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科)、陶弢(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科)、祝之明(第三軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院內(nèi)分泌科)、秦貴軍(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科)、曲伸(上海同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科)、李玲(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛內(nèi)分泌科)、林金芳(上海復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)、孫赟(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科)、石玉華(山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院)、鞠強(qiáng)(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院皮膚科)、孫建琴(上海復(fù)旦大學(xué)醫(yī)附屬華東醫(yī)院老年科)、桑珍(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科)、王麗華(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科)。