冰球，美國耶魯大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)博士（MD）和工商管理碩士（MBA）。現(xiàn)在美國排名前三的教學(xué)醫(yī)院做內(nèi)科醫(yī)生和醫(yī)院管理。開有公眾號(hào)“冰球說醫(yī)”。

今年的流感異常兇猛，我在住院部就收進(jìn)來了不少。比如一個(gè)健康的年輕女性，家里兩個(gè)孩子有感冒癥狀－孩子倒沒事，她因?yàn)楦邿⒒柝首≡?。檢查結(jié)果出來是甲型流感。她被流感折磨得不輕：血壓低到70/40，吊了大量生理鹽水才把血壓維持正常，虛弱加惡心導(dǎo)致她無法進(jìn)食，渾身疼痛要靠打嗎啡才能緩解，說看上去奄奄一息也不為過，很難想象罪魁禍?zhǔn)资窃倨匠２贿^的流感病毒。

上星期還收了一個(gè)病人，連續(xù)腹瀉一個(gè)星期后來急癥科，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重脫水，腎臟也有損傷。唯一有疑點(diǎn)的歷史是之前因?yàn)檠例X痛吃了兩天阿莫西林。果不其然，檢查出來為艱難梭狀芽胞桿菌(C.diff) 感染（典型的教科書例子：用抗生素后感染C.diff）。

我本科專業(yè)學(xué)的是微生物和免疫學(xué)，當(dāng)時(shí)要背重大疫情的歷史。比如1334年的大鼠疫流行（Plague），又叫“黑死病”（black death）, 讓歐洲人口只剩下原來的40%；比如1918年的西班牙流感(Spanish flu)，導(dǎo)致了全球5億人感染，估計(jì)5千萬到1億人死亡（當(dāng)時(shí)世界人口約17億）。這些都讓我不禁對(duì)小小的微生物頗有畏懼之心。

人體是個(gè)小宇宙。而這個(gè)宇宙生態(tài)系統(tǒng)中數(shù)量最多的居民，不是含有我們?nèi)梭wDNA的細(xì)胞，而是微生物細(xì)胞——總量是人體細(xì)胞的10倍以上。

人類的進(jìn)化也和微生物僅僅聯(lián)系在一起。比如人類細(xì)胞中線粒體，就被普遍認(rèn)為是來源于寄生的細(xì)菌，在進(jìn)化過程中與宿主細(xì)胞形成了共生關(guān)系。

事實(shí)上，當(dāng)代人類微生物群系包括細(xì)菌，真菌，古菌，和病毒等，而其中它們最集中的居住地就是人體的腸道內(nèi)。腸道內(nèi)的微生物有自己的王國，它們被統(tǒng)稱為“腸道微生物群”(gut microbiota，又叫腸道微生物菌落)。 與身體其他部位的微生物相比，腸道微生物群的數(shù)目和總類是最多的。

下面我們就來說說“腸道微生物群”。

有人可能會(huì)覺得微生物在體內(nèi)，當(dāng)然是越少越好。其實(shí)不然。腸道微生物群與人類不僅是無害共存的共生關(guān)系，更是互惠互利的關(guān)系。

腸道微生物群如何建立？

腸道微生物群在嬰兒出生頭一兩年建立起來。新生兒腸道里的微生物群一般和母親的相似。成人的腸道微生物群要比嬰幼兒豐富，而嬰幼兒到兩三歲以后才會(huì)有類似成人的腸道微生物群。

腸道微生物群有什么作用？

比如，健康的腸道微生物群喜歡“吃“（發(fā)酵）某些人體無法消化的纖維，把它們發(fā)酵成人體能夠吸收的短鏈脂肪酸。腸道細(xì)菌在合成維生素B和維生素K等方面也有作用。

有研究估計(jì)人體吸收熱量的10%來自腸道微生物群。

哪些能夠破壞腸道微生物群的平衡？

很多外因會(huì)導(dǎo)致個(gè)體腸道微生物群的改變，其中包括飲食、生活習(xí)慣、藥物、和身體的健康狀態(tài)。下面只舉幾個(gè)例子。

比如研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良的兒童與健康兒童相比，腸道微生物的成熟程度和多樣性較差。而這些微生物群的變化可進(jìn)一步導(dǎo)致營養(yǎng)不良，形成惡性循環(huán)。營養(yǎng)不良的兒童通常有更多潛在的致病性菌群，比如口腔和喉嚨中含有更多的酵母菌。

改變飲食習(xí)慣可能會(huì)導(dǎo)致腸道微生物組成和多樣性的變化。比如，最近有一個(gè)有趣的研究發(fā)現(xiàn)：吃含鹽量高的事物會(huì)引起腸道微生物群種類的變化，這可能與高血壓形成的機(jī)制有關(guān) [1]。

這項(xiàng)在小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食導(dǎo)致乳酸桿菌物種的減少，隨之特定的免疫細(xì)胞開始增多(Th -17，這種免疫細(xì)胞可促使許多自身免疫性疾病)，隨之小鼠的血壓開始升高。當(dāng)研究人員把乳酸菌補(bǔ)充進(jìn)小鼠飼料后，這些變化都被反轉(zhuǎn)了回去。研究人員隨后在12名健康志愿者中進(jìn)行了同樣的為期兩周的試驗(yàn)，得到了類似結(jié)果。

運(yùn)動(dòng)也會(huì)改變個(gè)人的腸道微生物群。有研究表明，經(jīng)常運(yùn)動(dòng)的人的腸道微生物群種類和久坐的人不同 （如果運(yùn)動(dòng)員是瘦子，久坐的是胖子，那差別就更大了）[2]。

運(yùn)動(dòng)的人腸道微生物群中多有一類能夠生產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌群，這些短鏈脂肪酸有助于減少腸道和身體其他部位的炎癥，防止胰島素抵抗的產(chǎn)生（胰島素抵抗是糖尿病的前兆）等。更有意思的事，在志愿者停止運(yùn)動(dòng)六周后，這些微生物的變化都消失了。

我們都知道運(yùn)動(dòng)的各項(xiàng)好處和減少身體的慢性炎癥，這個(gè)研究從理論上又打開了一個(gè)運(yùn)動(dòng)好處的原因：也許部分是腸道微生物群的功勞。

腸道微生物群與免疫系統(tǒng)的關(guān)系

這還需要從“衛(wèi)生假說”說起。衛(wèi)生假說指的是如果人在童年時(shí)因缺少接觸傳染源、人類微生物群、和寄生蟲等，那么免疫系統(tǒng)的正常發(fā)展會(huì)受到抑制，成年后過敏性疾病產(chǎn)生的概率就會(huì)增加。

這個(gè)假說最早由流行病學(xué)家David Strachan 在1989年提出，他認(rèn)為20世紀(jì)急劇增加的哮喘和過敏性鼻炎與兒童病菌感染的減少有關(guān)。

2003年，微生物學(xué)家Grahm Rook 在“衛(wèi)生假說”基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出“老朋友”假說：從達(dá)爾文主義進(jìn)化的角度來看，人類與共生的微生物是互相依靠的“老朋友”，如果這些微生物群發(fā)展不全或產(chǎn)生破壞，人體的免疫系統(tǒng)就無法正常運(yùn)行，疾病隨之產(chǎn)生。

越來越多的證據(jù)顯示，腸道微生物群與人體免疫系統(tǒng)有千絲萬縷的聯(lián)系，雖然很多還只是相關(guān)性的研究。比如有研究顯示腸道菌群中的不同細(xì)菌種類能夠驅(qū)使免疫系統(tǒng)選擇性地產(chǎn)生細(xì)胞因子：例如脆弱類桿菌（Bacteroides fragilis）和梭狀芽孢桿菌（Clostridia）物種能驅(qū)使抗炎反應(yīng)，而一些分段的絲狀細(xì)菌會(huì)驅(qū)動(dòng)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。為了不把這篇文章寫成學(xué)術(shù)論文，我就不一一闡述了。

下面只是腸道微生物群與各類疾病有關(guān)聯(lián)的冰山一角。這方面研究現(xiàn)在非常熱，相信隨著我們對(duì)腸道微生物群了解的增多，會(huì)有更深刻的理解。

腸道微生物群與感染

腸道微生物群可以和病原體競(jìng)爭，防止致病細(xì)菌的感染，比如上面提到的導(dǎo)致腹瀉腹痛的艱難梭狀芽胞桿菌（C.diff）。

服用抗生素后，健康的腸道微生物群被破壞， 平時(shí)被健康腸道微生物群抑制的C.diff 就趁機(jī)出來大肆作怪。有些特別頑固的C.diff需要用“糞便移植”來治療－就是把健康人（一般是朝夕相處的家人，因?yàn)槟c道微生物群的種類相似）的腸道細(xì)菌移到病人腸道內(nèi)，來幫助恢復(fù)腸道微生物群的平衡。所以濫用抗生素是會(huì)有很大后果的——另一個(gè)更大的后果留在下篇說。

艱難梭狀芽胞桿菌（C.diff）

人類和致病微生物的斗爭是一個(gè)不斷打怪升級(jí)的過程。一方面，原來令人聞風(fēng)喪膽的感染病，如肺結(jié)核、艾滋病等，已有很有效的療法?，F(xiàn)在艾滋病人只要能夠得到有效治療，壽命與常人無異。另一方面，不斷變異的“超級(jí)細(xì)菌”越來越強(qiáng)大（很大一部分原因是被我們現(xiàn)有各類強(qiáng)大抗生素給“優(yōu)勝劣汰”了下來）。比如簡單的尿道或呼吸道感染，臨床上很常見的是病人每感染治療一次，下次感染病原體的抗藥性就越強(qiáng)，直到最后沒有抗生素可用。

針對(duì)目前無藥可治的“超級(jí)細(xì)菌”，噬菌體療法（phage therapy）又開始熱了起來。噬菌體在20世紀(jì)初被發(fā)現(xiàn)后，曾有一段時(shí)間的研究熱潮，但隨著40年代抗生素的應(yīng)用，噬菌體作為抗菌藥物的研究被停滯下來，直到近幾年才慢慢又開始引起了科學(xué)界的興趣。

噬菌體，顧名思義，是一類吃細(xì)菌的病毒。簡單地說，噬菌體把自己的病毒DNA注入細(xì)菌內(nèi)，然后把細(xì)菌變成了自己的克隆工廠，最后通過裂解細(xì)菌、釋放子代噬菌體。道高一尺、魔高一丈，噬菌體在大自然中含量和種類豐富，是細(xì)菌的天敵。人們估測(cè)海水中70 ％的細(xì)菌都有噬菌體感染。噬菌體對(duì)細(xì)菌的針對(duì)性很強(qiáng)，不像抗生素那么廣譜。所以理論上用噬菌體來消滅病原體，可以避免對(duì)健康腸道菌群的損傷。

噬菌體侵入細(xì)菌

值得一提的是，目前噬菌體療法還處于早期的臨床試驗(yàn)中,還沒有任何監(jiān)管部門批準(zhǔn)的療法。

（未完待續(xù)）

本文首發(fā)在“冰球說醫(yī)”。