糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病主要的并發(fā)癥之一，其中遠端對稱性多發(fā)神經(jīng)病變（DSPN）是最典型及最主要的一種，糖尿病人群中患病率在30％左右、1、DPN累及感覺神經(jīng)及運動神經(jīng)，表現(xiàn)多樣，患者常因保護性感覺減弱或缺失大大增加了罹患糖尿病足的風(fēng)險，或由于疼痛或感覺異常嚴重影響生活質(zhì)量。DPN的重要性毋庸置疑，但其防治一直以來都是臨床的難點。本文將從循證醫(yī)學(xué)的角度回顧審視目前DPN治療，特別是針對DPN病理進程的治療現(xiàn)狀。
　　一、DPN的病理生理
　　DPN病理生理復(fù)雜，目前普遍認為其發(fā)生發(fā)展可能是代謝紊亂及循環(huán)障礙共同作用的結(jié)果。一方面高血糖和血脂紊亂引起細胞內(nèi)多元醇、己糖胺、糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）與蛋白激酶C（PKC）等通路異常激活，細胞內(nèi)出現(xiàn)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，這些過程又相互影響，導(dǎo)致細胞功能受損，最終誘導(dǎo)細胞凋亡；另一方面，內(nèi)皮細胞發(fā)生相似病理損害，出現(xiàn)循環(huán)障礙造成缺血缺氧也會加重以上反應(yīng)，并直接影響神經(jīng)細胞的功能和結(jié)構(gòu)。同時糖尿病患者存在胰島素/C肽缺乏，相關(guān)生長因子水平低下及n-6必需脂肪酸代謝紊亂等也對神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展有影響。DPN的病理機制中各因素通過一個網(wǎng)絡(luò)機制發(fā)揮作用，相互影響，其中氧化應(yīng)激被認為是糖尿病高糖毒性的核心環(huán)節(jié)，近年來線粒體功能紊亂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥激活等病理過程都逐漸被認識到也在糖尿病神經(jīng)病中發(fā)揮重要作用。因此對于DPN，單單控制某個因素不足以阻止或逆轉(zhuǎn)DPN的發(fā)生發(fā)展。目前面臨的問題是，在眾多的因素當中，到底哪個是主要的，在什么節(jié)點如何干預(yù)才能真正預(yù)防或逆轉(zhuǎn)DPN的進展。正是基于對DPN病理生理認識的不斷深入，著眼于直接針對DPN病理改變進行治療的潛在藥物被陸續(xù)開發(fā)，這些藥物究竟能否真正有效的治療DPN，必須經(jīng)過充分的臨床驗證。
　　二、DPN治療的策略
　　目前DPN的治療策略包括：（1）控制高血糖及其他可控的神經(jīng)病變危險因素，包括高血壓、血脂紊亂及其他心血管危險因素；（2）對癥治療；（3）對因治療；（4）治療糖尿病足等相關(guān)并發(fā)癥
　　三、血糖控制與危險因素控制
　　目前而言，DPN的發(fā)展尚不可逆轉(zhuǎn)，因此最佳的策略是預(yù)防其發(fā)生。現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示對早期糖尿病患者嚴格控制血糖是有效的預(yù)防措施。Callaghan等、1回顧了近20年內(nèi)觀察強化控制血糖至少1年對糖尿病神經(jīng)病變影響的17項隨機對照臨床試驗（RCT）。有9項研究針對的是1型糖尿病，除了1項研究外都顯示出更嚴格的血糖控制可減少DPN的發(fā)生。其中最大的美國糖尿病控制與并發(fā)癥研究（DCCT）顯示、3，胰島素強化治療5年，能使1型糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生率降低60％。另外8項對2型糖尿病強化血糖控制的研究，結(jié)果相較1型糖尿病而言獲益則不確切。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示、4，強化血糖控制組只是在15年隨訪時，震動感覺閾值受損的發(fā)生率才有降低，而在之前的3、6及12年隨訪時與對照組并無差異。為時3、7年的控制糖尿病心血管危險因素行動研究(ACCORD)、5及為時5、6年的退伍軍人糖尿病事件研究(VADT)、6，DPN的患病率在試驗結(jié)束時均無顯著降低。但在4項以觀察神經(jīng)傳導(dǎo)速度或感覺定量檢測為觀察指標的RCT中，有3項最終都顯示出嚴格控制血糖確實能明顯改善這些客觀指標。
　　總體來講，來自目前RCT的數(shù)據(jù)支持強化血糖控制能改善2型糖尿病神經(jīng)病變，但對減少其患病作用相對較小。這種存在于1型和2型糖尿病之間的差異，一方面可能是研究本身差異造成，因不同研究采用了不同的評價指標和治療方案，基線時DPN的患病率也不同；另一方面也提示2型糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機制較1型糖尿病更復(fù)雜，因此治療及評價上也更困難。
　　相同的研究也告訴我們，不管是1型還是2型糖尿病，嚴格控制血糖后仍有患者出現(xiàn)DPN。因此除控制高血糖以外，仍要繼續(xù)尋找其他可控制的危險因素，來提高防治效果。近年來的研究提示我們，除年齡、病程及血糖控制差外，一些傳統(tǒng)的心血管危險因素，如高血壓、血脂異常、肥胖及吸煙等，與糖尿病神經(jīng)病變發(fā)展關(guān)系密切、7-8。如Wiggin等、9發(fā)現(xiàn)高甘油三酯血癥是有髓神經(jīng)纖維缺失的獨立危險因素。這些研究資料支持我們考慮一些新的防治概念，如血脂異常特別是甘油三酯異?？赡茉贒PN進展中發(fā)揮重要作用，提示控制甘油三酯等有助于預(yù)防DPN發(fā)生發(fā)展，但效果如何，有待于臨床試驗驗證。
　　四、DPN的對因治療
　　DPN對癥治療的進展主要在痛性神經(jīng)病變的管理上，其治療以減輕疼痛、改善生活質(zhì)量為目的，并不能真正改變神經(jīng)病變的病情發(fā)展。只有對因治療才可能控制神經(jīng)病變的發(fā)展甚至逆轉(zhuǎn)其發(fā)展。特別是鑒于目前糖尿病人群血糖控制的現(xiàn)狀，即大部分糖尿病患者未能使血糖達標，因此針對糖尿病神經(jīng)病變本身的病理生理進行干預(yù)，在高糖狀態(tài)下改善DPN顯得尤為重要、10。目前臨床可用的直接針對糖尿病神經(jīng)病變病因治療的藥物不多，大多數(shù)還處于動物試驗或臨床試驗階段。
　　（一）針對細胞內(nèi)代謝異常
　　1、抗氧化應(yīng)激：α-硫辛酸是一種強有力的抗氧化因子，能夠直接清除活性氧和自由基。其用于癥狀性神經(jīng)病變的治療已超過50年。隨著對DPN病理改變認識的深入，特別是氧化應(yīng)激學(xué)說的建立，其對DPN的治療作用受到重視。近年來越來越多的臨床研究提示其對DPN治療有效，近期3項薈萃分析的結(jié)果顯示，靜脈應(yīng)用α-硫辛酸3周，每天600 mg，可明顯改善DPN癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度、11-13。同時鑒于其臨床應(yīng)用的安全性良好，目前已成為少數(shù)針對DPN病因的治療藥物之一。然而，靜脈應(yīng)用對于糖尿病這種慢性病顯然并不方便，也還存在重復(fù)應(yīng)用間隔時間及長期應(yīng)用安全性的問題?？诜蛐了釙奖?，近期多數(shù)臨床研究提示其有一定療效，但其臨床效果不如靜脈用藥肯定。最近長達4年的臨床研究NATHAN1試驗顯示，口服應(yīng)用硫辛酸，每日600 mg，雖然神經(jīng)傳導(dǎo)速度未改善，但確實可減輕及延緩神經(jīng)損害的發(fā)展、14。因此不論是靜脈用藥還是口服用藥，α-硫辛酸對DPN的治療仍需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
　　2、醛糖還原酶抑制劑（ARIs）：針對糖尿病神經(jīng)病變的多元醇通路異常理論，ARIs理論上可抑制高糖狀態(tài)下葡萄糖通過多元醇通路代謝，減少細胞內(nèi)山梨醇和果糖的堆積，從而改善神經(jīng)病變。至今為止，已研制出9種ARIs，一些因引發(fā)嚴重不良反應(yīng)或療效有限而被放棄，一些仍在臨床試驗階段，目前只有依帕司他被用于臨床。依帕司他于1992年于日本上市，其臨床試驗也主要在日本進行，主要包括了2項RCT（分別為3個月和3年療程）、15-16和一項大型的非對照研究、17，從試驗結(jié)果看，依帕司他對于改善DPN癥狀及延緩DPN進展都有一定的療效，患者能耐受長期治療。但當前研究數(shù)據(jù)并未顯示依帕司他能完全阻止DPN的進展。同時，依帕司他只是在局部地區(qū)得到應(yīng)用，主要是亞洲地區(qū)，其人群使用的廣泛性尚未被認可。目前新的ARIs，包括雷尼司他和非達司他尚處于臨床試驗階段。非達司他能降低糖尿病患者紅細胞內(nèi)山梨醇的濃度，初步的RCT研究顯示非達司他可改善神經(jīng)病變癥狀及嚴重度評分，而且正中神經(jīng)、脛神經(jīng)電生理檢測參數(shù)（如F波延遲、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度等）亦有所改善。雷尼司他相關(guān)的臨床研究顯示其能改善輕度至中度DPN運動神經(jīng)功能。
　　3、PKC抑制劑：高血糖引起細胞內(nèi)甘油二酯生成增多，激活PKC，從而啟動一系列的病理改變。PKC通路異常改變主要影響了血管內(nèi)皮細胞，使血管收縮性及毛細血管通透性增加，引起血管內(nèi)皮細胞增殖，基底膜增厚等，造成神經(jīng)缺血缺氧。因此PKC抑制劑被認為能糾正PKC的激活，改善神經(jīng)血管血供達到治療目的。目前主要藥物為口服的PKC-β抑制劑ruboxistaurin。但迄今為止RCT研究結(jié)論不一。近期一項薈萃分析匯總了相關(guān)的6項RCT，提示其僅在部分研究中有效、18，因此ruboxistaurin對DPN的治療作用尚無定論。
　　4、氨基己糖通路抑制劑：高血糖引起氨基己糖通路激活，通過影響轉(zhuǎn)錄因子Sp1，使得纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）和轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）表達增加，細胞內(nèi)ROS激活。苯磷硫胺是一種脂溶性維生素B1衍生物，有抑制氨基己糖通路的作用。苯磷硫胺在臨床上被用于維生素B1缺乏癥的治療，也被用于神經(jīng)炎的治療。對于DPN的治療作用，2007年的BENDIP、19與2005年的BEDIP研究、20顯示，其能改善DPN癥狀。但這幾項試驗人數(shù)較少，且主要以癥狀評分來評價療效。
　　5、AGE抑制劑（AGEIs）：AGE及其受體系統(tǒng)(AGE-RAGE)能增強氧化應(yīng)激，激活核因子（NF）-κB信號途徑，刺激產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子等。此外，AGE形成過程中的分子重排、AGE-RAGE相互作用的過程也可通過多種機制使活性氧基團產(chǎn)生增多而參與氧化應(yīng)激損傷，在DPN發(fā)病中起重要作用。目前兩種AGEIs，氨基胍和N-苯酰甲噻唑溴僅用于動物實驗，尚無臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)。苯磷硫胺對DPN的治療作用，被認為部分是通過抑制AGE通路實現(xiàn)的。
　?。ǘ┽槍ρh(huán)障礙
　　改善微循環(huán)的藥物：DPN作為糖尿病的一種血管并發(fā)癥，血管內(nèi)皮損傷及循環(huán)障礙導(dǎo)致的缺血缺氧是其病理生理的重要一環(huán)，因此通過改善微循環(huán)來治療DPN有合理性。目前臨床可用藥物有前列腺素E1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等。前列腺素E1主要用于血管性疾病，其對DPN的治療作用在Ⅱ期臨床試驗中顯示有效。在一項小型的RCT研究中、21，每天給予患者10 mg前列腺素E1靜脈滴注，4周后患者癥狀及感覺閾值明顯改善，但神經(jīng)傳導(dǎo)速度無變化。ACEI也僅是在Ⅱ期臨床試驗中顯示有效。C肽能增加內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶和Na+-K+ ATP酶活性，改善神經(jīng)循環(huán)血流量。在臨床前期RCT中，C肽皮下注射6個月能改善早期1型糖尿病患者感覺神經(jīng)功能、22?？傮w來說，該類藥物治療DPN可能有效，尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
　?。ㄈ┽槍ι窠?jīng)損害本身
　　1、維生素B12與甲鈷胺：維生素B12缺乏會引起中樞及周圍神經(jīng)功能障礙，甲鈷胺是維生素B12衍生物。體外研究表明，甲鈷胺可促進培養(yǎng)的大鼠組織中卵磷脂的合成和神經(jīng)元髓鞘形成，被認為能促進受損周圍神經(jīng)修復(fù)和再生。在我國DPN治療中甲鈷胺應(yīng)用廣泛。但需注意的是，從循證醫(yī)學(xué)的角度看，國際上應(yīng)用甲鈷胺進行DPN治療的RCT并不多，高質(zhì)量大規(guī)模的RCT更少見。一篇系統(tǒng)綜述納入了7項維生素B12治療糖尿病神經(jīng)病變的RCT、23，其中3項RCTs使用維生素B復(fù)合物，4項使用甲鈷胺。研究發(fā)現(xiàn)維生素B復(fù)合物或單純維生素B12均可緩解糖尿病神經(jīng)病變癥狀，但對電生理檢查改善作用相對遜色。因為7項RCTs質(zhì)量不佳，目前循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)不足以證實維生素B12或甲鈷胺對DPN的治療作用。
　　2、生長因子：通過促進神經(jīng)再生修復(fù)，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變一直是DPN治療的終極目標。生長因子特別是神經(jīng)生長因子曾被寄予厚望，但臨床試驗結(jié)果卻不盡人意。重組人神經(jīng)生長因子雖然在初步臨床試驗中顯示有效，但在進一步的多中心、大樣本、長時間的RCT研究中，未發(fā)現(xiàn)其治療效果與對照組有差異、24。而重組人腦源性生長因子在一項小樣本的RCT研究中、25，治療效果與對照組也沒有差異。
　　目前針對DPN病理生理進行開發(fā)的藥物還有很多，但因還未用到臨床或剛開始臨床研究，故未在本文討論。
　　五、DPN對因治療現(xiàn)狀思考與未來展望
　　目前針對糖尿病神經(jīng)病變病因治療的藥物，只有硫辛酸擁有較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)被證實有效。其他很多藥物，在動物實驗階段顯示有效，但在臨床試驗上要么被證實無效，要么臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。這其中的原因包括：（1）糖尿病神經(jīng)病變病理機制復(fù)雜，各種因素在不同層面不同過程中發(fā)揮作用，而藥物開發(fā)常只針對其中一個方面，因此其效果常被其他病理過程掩蓋而不能發(fā)揮顯著作用，硫辛酸之所以有效，也可能是與其作用的氧化應(yīng)激環(huán)節(jié)是多個病理過程的共同靶點有關(guān)。（2）臨床上，糖尿病神經(jīng)病變的改善極其緩慢，1型糖尿病大都在1年以上，2型糖尿病大多需要4年以上才能看到效果。而當前的臨床試驗大都在1年以下，因此可能出現(xiàn)陰性結(jié)果。（3）目前無任何藥物或方法能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變的發(fā)展，這與神經(jīng)損傷后再生困難的特性有關(guān)。
　　DPN一旦發(fā)生很難逆轉(zhuǎn)，因此重在早期預(yù)防，甚至在糖尿病早期或者前期即應(yīng)開始。這要求除了控制血糖外，還要發(fā)現(xiàn)和控制其他危險因素，如血脂紊亂，這樣才能提高防治效率。但控制其他危險因素是否能真正如控制血糖一樣獲益目前尚不清楚。因此從循證醫(yī)學(xué)角度，設(shè)計開展控制其他危險因素觀察其對DPN影響的RCT非常必要。同時在DPN對因治療方面，目前可用的藥物手段很少，療效上也差強人意，遠達不到逆轉(zhuǎn)病情的目的。在繼續(xù)探索對因治療的可能藥物與方法時，一是建議采取針對不同機制藥物的聯(lián)合應(yīng)用；二是臨床試驗應(yīng)適當延長觀察時間，最少1年以上。由于真正高質(zhì)量的RCT不多，不能很好地指導(dǎo)臨床，國內(nèi)對DPN偏重依賴經(jīng)驗治療。目前亟需開展更多高質(zhì)量的RCT，除研發(fā)新藥物，還有必要進行聯(lián)合治療的探索，篩選出真正有效的治療藥物與方法。