來源：中醫(yī)雜志[J].2018，59（2）：175-179

中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)

1 背景

疏血通注射液是治療缺血性腦血管病的中藥注射劑，自2001年取得國(guó)藥準(zhǔn)字批準(zhǔn)文號(hào)(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010100)以來，已廣泛應(yīng)用于臨床[1]。檢索2001年1月至2016年9月期間的文獻(xiàn)，共得到疏血通注射液治療缺血性腦血管病的臨床研究文獻(xiàn)141篇，其中治療腦梗死急性期文獻(xiàn)99篇，包含61項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。疏血通注射液在促進(jìn)缺血性腦血管病患者神經(jīng)功能恢復(fù)方面具有較好的療效;同時(shí)，對(duì)比部分同類活血化瘀中藥注射液，疏血通注射液在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效益方面具有一定的優(yōu)勢(shì)[2]。為了服務(wù)臨床醫(yī)師，指導(dǎo)其合理安全使用疏血通注射液，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)委托內(nèi)科分會(huì)組織相關(guān)專家起草了《疏血通注射液治療缺血性腦血管病臨床應(yīng)用專家共識(shí)》。

2 共識(shí)編制方法與過程

本共識(shí)以“疏血通”為關(guān)鍵詞檢索了萬方、CNKI、VIP、SinoMed、Medline等數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)收集現(xiàn)有的文獻(xiàn)證據(jù)，并參考疏血通注射液新藥研發(fā)、審批過程中的相關(guān)資料。通過標(biāo)題、摘要、全文的方式篩選文獻(xiàn);使用AMSTAR量表[3]、Cochrane評(píng)價(jià)工具[4]、CAMARADES清單[5]工具評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量;基于上述文獻(xiàn)證據(jù)，圍繞疏血通臨床應(yīng)用中的關(guān)鍵問題，制作第一輪專家問卷;基于文獻(xiàn)證據(jù)與第一輪專家問卷調(diào)查結(jié)果形成專家共識(shí)初稿;然后以專家訪談、會(huì)議研討等方法對(duì)共識(shí)初稿進(jìn)行修訂，形成修訂稿;在此基礎(chǔ)上進(jìn)行第二輪專家問卷，匯總二輪專家意見完善共識(shí);最后，組織專家論證會(huì)，形成本共識(shí)終稿。工作組后續(xù)將基于新證據(jù)，定期更新和完善本共識(shí)。

3 中醫(yī)理論基礎(chǔ)

腦血管病屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇，其病位在腦髓血脈，病性屬本虛標(biāo)實(shí)，急性期以風(fēng)、火、痰、瘀等標(biāo)實(shí)證候?yàn)橹鱗6-7]。缺血性中風(fēng)證候要素及演變規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)、火、痰、瘀、氣虛、陰虛是常見證候要素，血瘀證是缺血性中風(fēng)的核心病機(jī)，貫穿疾病始終[8-11]。采用《缺血性中風(fēng)證候要素診斷量表》，對(duì)證候演變與中風(fēng)病臨床結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血瘀證是影響缺血性中風(fēng)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上積極采取活血化瘀治療有助于改善預(yù)后[12]。因此，臨床治療腦梗死時(shí)應(yīng)注重針對(duì)核心病機(jī)血瘀，積極采用活血化瘀治療。

疏血通注射液以水蛭和地龍為主要原料。水蛭味咸苦，性平，擅破血、逐瘀、通經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其“主逐惡血、瘀血、月閉，破血瘕積聚，無子，利水道”[13]，《中華人民共和國(guó)藥典》載其“用于血瘀閉經(jīng)，癥瘕痞塊，中風(fēng)偏癱，跌撲損傷”[14]。地龍味咸，性寒，擅通經(jīng)活絡(luò)、熄風(fēng)通脈，《中華本草》載其主治“中風(fēng)偏癱”[15]。兩藥配伍，共奏活血化瘀、熄風(fēng)通絡(luò)之功，對(duì)腦梗死的核心病機(jī)血瘀具有獨(dú)特的治療作用。

4 藥學(xué)研究基礎(chǔ)

4.1 物質(zhì)基礎(chǔ)

疏血通注射液主要化學(xué)成分為多肽類、游離單糖類、寡糖類、寡糖肽類和內(nèi)源性小分子等[16]。疏血通注射液中的小分子多肽類單體成分具有明顯的抗凝、抑制血小板聚集作用。

4.2 藥理作用

藥理學(xué)研究表明，疏血通注射液的主要藥理作用如下:1)提高血漿組織型纖溶酶原激活物(tPA)水平，促進(jìn)纖維蛋白溶解[17-18];2)延長(zhǎng)血液凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和凝血酶時(shí)間(TT)，具有一定的抗凝作用[19-21];3)降低血液血栓烷B2(TXB2)，提高6-酮-前列腺素1α(6-酮-PGF1α)水平，抑制血小板聚集，抗血栓形成[19，22];4)降低血漿白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和C反應(yīng)蛋白(CRP)等水平，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[23-25];5)抑制缺血所致腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[26-27];6)促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)開放及血管新生，增加腦供血，減少梗死范圍[28-29]。

4.3 急性毒性實(shí)驗(yàn)

小鼠靜脈注射疏血通最大給藥量為提取物凍干粉9.375g/kg，相當(dāng)于生藥量62.5g/kg，為臨床成人用量的1250倍;Beagle犬靜脈注射最大給藥劑量為提取物凍干粉3.83g/kg，相當(dāng)于生藥量25.53g/kg，為臨床成人用量的510倍。犬毒性主要表現(xiàn)為一過性呼吸急促、肌顫、嘔吐，15天后剖檢實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，未發(fā)現(xiàn)臟器受損。

4.4 長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)

SD大鼠連續(xù)90天靜脈注射疏血通提取物凍干粉低劑量0.06g/kg和中劑量0.3g/kg(分別相當(dāng)于生藥量0.36g/kg和1.8g/kg，為臨床成人用量的8倍和40倍)，大鼠血液、血液生化、臟器組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)未見明顯異常;高劑量0.9g/kg(相當(dāng)于生藥量5.4g/kg，為臨床成人用量的120倍)時(shí)對(duì)血管有一定刺激作用。Beagle犬的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)分別靜脈給予提取物凍干粉低劑量(0.03g/kg)、中劑量(0.15g/kg)、高劑量(0.75g/kg)，分別相當(dāng)于臨床成人用量的4、20、100倍，連續(xù)90天，各給藥組尿液檢測(cè)及血液生化學(xué)檢測(cè)未見異常;血纖維蛋白原含量降低，出現(xiàn)一過性紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白降低，可自行恢復(fù)，判斷與藥效作用有關(guān);各臟器病理組織學(xué)檢查均未見明顯藥物毒性相關(guān)改變。根據(jù)結(jié)果，判定疏血通凍干粉無毒作用劑量為0.15g／kg，為臨床成人用量的20倍。

4.5 制劑安全性實(shí)驗(yàn)

疏血通注射液小鼠、大鼠、豚鼠主動(dòng)和被動(dòng)過敏實(shí)驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng);家兔實(shí)驗(yàn)觀察臨床使用最大濃度(1.8mg/ml)，未見溶血、刺激性反應(yīng)。

5 臨床應(yīng)用要點(diǎn)

5.1 適應(yīng)證

5.1.1疾病分期    有系統(tǒng)綜述[30]分析了疏血通注射液治療急性腦梗死的13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入了1296例患者，結(jié)果顯示，在近期療效(14~20天)中，疏血通注射液改善神經(jīng)功能優(yōu)于對(duì)照組[OR=2.82，95%CI(2.17，3.67)]，提示疏血通注射液有助于改善急性腦梗死的神經(jīng)功能。也有研究通過Meta分析[31]分析了疏血通注射液治療進(jìn)展性腦梗死的11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入了972例患者，結(jié)果顯示，在總有效率[OR=4.46，95%CI(3.02，6.59)]和改善神經(jīng)功能[MD=5.86，95%CI(4.80，6.93)]方面，疏血通注射液優(yōu)于單純常規(guī)治療。另有一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[2]表明，疏血通注射液對(duì)比其他同類活血化瘀注射液，能提高發(fā)病90天的患者的神經(jīng)功能(P=0.0110)和日常生活能力(P=0.0143)。

5.1.2 疾病分型    一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[32]提示，疏血通注射液能改善TOAST分型中大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中、心源性栓塞和小動(dòng)脈卒中患者第14天神經(jīng)功能，其中對(duì)于小動(dòng)脈卒中的改善最為明顯。

5.1.3 中醫(yī)證候    既往關(guān)于疏血通注射液治療急性腦梗死的臨床研究大多數(shù)未進(jìn)行辨證[30]，只有少數(shù)研究在納入標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)證候作了明確的規(guī)定，主要對(duì)血瘀證與瘀血阻絡(luò)證的患者進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)[33-34]。病證結(jié)合對(duì)于中醫(yī)藥治療腦卒中具有重要的理論與實(shí)踐意義，血瘀是貫穿缺血性中風(fēng)疾病始終的核心病機(jī)，在活血化瘀的基礎(chǔ)上，針對(duì)其他證候要素進(jìn)行綜合辨治是提高臨床療效的關(guān)鍵。

5. 1. 4 共識(shí)意見    1)推薦疏血通注射液用于腦梗死急性期，包括進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性腦梗死;若腦梗死恢復(fù)期患者仍存在明顯的神經(jīng)功能缺損癥狀，或再次出現(xiàn)發(fā)作性眩暈、肢體麻木、力弱等癥狀時(shí)，建議使用疏血通注射液。2)按照國(guó)際缺血性腦血管病的分型，疏血通注射液可以應(yīng)用于急性腦梗死OCSP與TOAST各類亞型。3)疏血通注射液可應(yīng)用于缺血性中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)(不存在意識(shí)障礙)與中臟腑(存在意識(shí)障礙)。4)在應(yīng)用疏血通注射液的基礎(chǔ)上，建議結(jié)合其他證候要素特點(diǎn)如內(nèi)風(fēng)、內(nèi)火、痰濕、氣虛、陰虛等，聯(lián)合其他功效的中成藥或中藥湯劑進(jìn)行辨證治療。

5.2 禁忌證

疏血通注射液的禁忌證包括：1)有本藥物及主要成分過敏史者;2)妊娠期婦女;3)有出血傾向者;4)3個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重內(nèi)出血史者;5)10天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重創(chuàng)傷或有大手術(shù)史者。

5.3 干預(yù)時(shí)點(diǎn)與用法用量

5. 3. 1 干預(yù)時(shí)點(diǎn)    干預(yù)時(shí)點(diǎn)是影響急性腦梗死治療效果的關(guān)鍵，減少“發(fā)病-治療”的時(shí)間延誤，盡早給予有效的治療措施，有助于減少神經(jīng)細(xì)胞損傷，提高患者的遠(yuǎn)期功能恢復(fù)。一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[35]比較了疏血通注射液治療不同發(fā)病時(shí)間腦梗死的療效差異，結(jié)果顯示，在24h內(nèi)開始治療，可獲得更佳的神經(jīng)功能恢復(fù)及生活狀態(tài)。

5. 3. 2 用藥劑量    有多項(xiàng)臨床研究[36-40]顯示，在(4~10)ml/d的劑量區(qū)間內(nèi)，疏血通注射液在改善神經(jīng)功能缺損、提高日常生活能力、總有效率、顯效率方面的效果與劑量成正相關(guān)，且隨著劑量增加，并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)?；贖IS數(shù)據(jù)的真實(shí)世界研究[41]還發(fā)現(xiàn)，超說明書劑量(>6ml/d)并不會(huì)對(duì)患者用藥前后門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶變化帶來影響。

5. 3. 3 用藥療程    目前尚缺乏比較疏血通注射液不同療程對(duì)療效影響的臨床研究。在一項(xiàng)納入13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析[30]中，疏血通注射液應(yīng)用的療程為14~20天。

5. 3. 4 共識(shí)意見    1)疏血通注射液治療缺血性腦血管病的干預(yù)時(shí)點(diǎn)應(yīng)盡量前移，可在發(fā)病24h以內(nèi)啟動(dòng)治療;若為接受靜脈溶栓治療者，應(yīng)推遲到溶栓24h以后。2)建議按照說明書用藥劑量(6ml/d)，特殊情況下，可根據(jù)患者病情和文獻(xiàn)依據(jù)適當(dāng)進(jìn)行劑量調(diào)整，如伴有高纖維蛋白原血癥者可以適當(dāng)增加用藥劑量。3)用藥療程建議為7~14天，若病情進(jìn)展或存在高纖凝狀態(tài)時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)。

5. 4 合并用藥

疏血通注射液具有抗凝與抑制血小板聚集的作用，因此，在合并使用其他具有抗凝、抗血小板或溶栓作用的藥物時(shí)，疏血通注射液的療效和出血風(fēng)險(xiǎn)是臨床中極為關(guān)注的問題。

5.4.1 合用抗血小板藥物    常用的抗血小板藥物包括阿司匹林和氯吡格雷。疏血通注射液聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死的3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[42-44]，共納入390例急性腦梗死患者，結(jié)果提示疏血通注射液聯(lián)合阿司匹林優(yōu)于單純使用阿司匹林;另有5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[45-49]評(píng)價(jià)了疏血通注射液聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的有效性，共納入518例急性腦梗死患者，結(jié)果提示疏血通注射液聯(lián)合氯吡格雷優(yōu)于單純使用氯吡格雷。

關(guān)于疏血通注射液合用抗血小板藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)，研究[42-44]表明，疏血通注射液聯(lián)合阿司匹林不增加患者的出血出險(xiǎn)，具有較好的安全性;有一項(xiàng)研究報(bào)道了疏血通注射液聯(lián)合氯吡格雷對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷治療急性腦梗死，兩組均于靜脈滴注處發(fā)生皮膚瘀斑，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[49]。

5.4. 2 合用抗凝藥物    對(duì)于存在嚴(yán)重凝血功能異常，特別是高纖維蛋白原血癥等高凝狀態(tài)的患者，或合并房顫、血栓性疾病者，臨床常應(yīng)用華法林、低分子肝素或新型抗凝藥，該類患者聯(lián)合應(yīng)用疏血通注射液的有效性與安全性是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

目前有8項(xiàng)關(guān)于疏血通注射液聯(lián)合低分子肝素鈣治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[50-57]結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組在提高總有效率和改善神經(jīng)功能方面均優(yōu)于對(duì)照組;其中有5項(xiàng)研究[51-52，55-57]表明，兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)，另有1項(xiàng)研究[56]報(bào)道了治療組8例出現(xiàn)了注射部位皮下瘀斑，對(duì)照組5例出現(xiàn)瘀斑，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng);同時(shí)，疏血通注射液聯(lián)合低分子肝素鈣能延長(zhǎng)PT和APTT，升高國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，但不超出正常值范圍。

5.4.3 共識(shí)意見     1) 疏血通注射液可與阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合使用;如在兩種以上抗血小板藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用疏血通注射液，應(yīng)加強(qiáng)凝血指標(biāo)及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。2)疏血通注射液可與低分子肝素鈣聯(lián)合使用，但應(yīng)提前對(duì)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，監(jiān)測(cè)凝血功能。3)目前尚無證據(jù)支持疏血通注射液與動(dòng)靜脈溶栓聯(lián)合治療，疏血通注射液治療的啟動(dòng)時(shí)點(diǎn)應(yīng)推遲到溶栓24h之后。

5.5 安全性

5.5.1 不良反應(yīng)    一項(xiàng)疏血通注射液注冊(cè)登記式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)結(jié)合巢式病例對(duì)照研究[58]在全國(guó)61家醫(yī)院共納入了32546例受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)共64例(1.97‰)，屬于偶見不良反應(yīng);多發(fā)生在用藥后30min內(nèi)(40.6%)，以過敏反應(yīng)為主。64例不良反應(yīng)中判定為肯定有關(guān)2例(0.06‰)，很可能有關(guān)19例(0.58‰)，可能有關(guān)43例(1.32‰);包含1例嚴(yán)重不良反應(yīng)(0.03‰)，屬于非常罕見不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥5天后大便潛血和尿潛血試驗(yàn)陽性，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)。按發(fā)生頻次計(jì)算，共出現(xiàn)183次不良反應(yīng)，發(fā)生頻次前10位的不良反應(yīng)分別為皮膚瘙癢(35次，19.13%)、皮疹(24次，13.11%)、感冒癥狀(10次，5.46%)、過敏樣反應(yīng)(8次，4.37%)、呼吸困難(7次，3.83%)、心悸(7次，3.83%)、頭痛(6次，3.28%)、胸悶(6次，3.28%)、皮膚腫脹(5次，2.73%)、頭暈(5次，2.73%)，另外還包括惡心、高熱、寒戰(zhàn)、低熱、紅斑、結(jié)膜充血、結(jié)膜炎等不良反應(yīng)。

對(duì)發(fā)生不良反應(yīng)的相關(guān)因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，有過敏史/家族藥物過敏史、配液后放置時(shí)間過長(zhǎng)與不良反應(yīng)具有相關(guān)性;用藥劑量、溶媒、原患疾病等未見相關(guān)性;與合用阿司匹林、奧扎格雷鈉、前列地爾、依達(dá)拉奉、長(zhǎng)春西汀、神經(jīng)節(jié)苷酯、甲鈷胺等藥物也未見相關(guān)性[58-59]。

5.5.2對(duì)肝腎功能的影響    疏血通注射液的體內(nèi)代謝機(jī)制及途徑尚無文獻(xiàn)說明，結(jié)合基于18家大型三級(jí)醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫的回顧性研究[60-61]發(fā)現(xiàn)，疏血通注射液對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血尿素氮均無顯著影響。

5.5.3 共識(shí)意見     1)存在個(gè)人或家族藥物過敏史者易發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。2)疏血通注射液應(yīng)即配即用，避免長(zhǎng)時(shí)間放置。3)首次滴注疏血通注射液，始用30min內(nèi)應(yīng)<40滴>

6 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[2]選擇全國(guó)23家不同地區(qū)和不同等級(jí)醫(yī)院自然形成的疏血通注射液治療隊(duì)列625例，其他注射液治療隊(duì)列510例，運(yùn)用成本-效果分析和成本-效用分析對(duì)其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，在缺血性中風(fēng)發(fā)病90天時(shí)，疏血通注射液治療隊(duì)列人均成本均低于其他注射液治療隊(duì)列患者，且效果、效用均高于其他注射液隊(duì)列，具有一定的成本-效果和成本-效用優(yōu)勢(shì)。

專家組組長(zhǎng)：孫塑倫(中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì))

執(zhí)筆人：高穎*，孫建寧，賴新星，董興魯，張斌龍

*通訊作者:gaoying973@126.com

專家組成員(按姓氏拼音排序)：

常靜玲(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院)，陳志剛(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院)，高穎(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院)，何麗云(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所)，劉強(qiáng)(世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì))，孫建寧(北京中醫(yī)藥大學(xué))，孫莉(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)，王健(長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)，王忠(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所)，吳圣賢(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院)，閆詠梅(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)，楊文明(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，張宏偉(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望)，張微微(中國(guó)人民解放軍陸軍總醫(yī)院)，趙建軍(長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)，朱陵群(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院)，鄒憶懷(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院)

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