圖 張健教授

2016年ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南將心衰分為3類，包括左室射血分?jǐn)?shù)降低（＜40%）的心衰（HFpEF）、左室射血分?jǐn)?shù)在40%-49%的心衰（HFmrEF）和左室射血分?jǐn)?shù)保留（≥50%）的心衰（HFrEF）。SwedeHF研究是目前最大樣本量的注冊登記研究，分析了42061例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HFrEF占56%，HFmrEF占21%，HFpEF占23%。這一結(jié)果與我國的注冊研究結(jié)果相似。HFmrEF的臨床特征介于HFrEF和HFpEF之間，且更類似于HFpEF的臨床特征。

在SwedeHF研究同時比較了三組心衰患者臨床預(yù)后。30天死亡率方面，HFrEF高于HFpEF，而HFmrEF較HFpEF升高不顯著。冠心?。–AD）患者中，HFrEF較HFpEF死亡率風(fēng)險增加更顯著，非CAD患者三者差異性降低。1年死亡率方面，HFrEF高于HFpEF，HFmrEF較HFpEF升高不顯著。CAD患者，HFmrEF較HFpEF升高，HFrEF較HFpEF死亡風(fēng)險增加更顯著，非CAD患者，HFrEF較HFpEF死亡率風(fēng)險增加。3年死亡率方面，HFrEF高于HFpEF，HFmrEF較HFpEF升高不顯著。CAD患者，HFmrEF較HFpEF升高，HFrEF較HFpEF死亡率風(fēng)險增加更顯著，非CAD患者三者差異性降低。

但是我們也要認(rèn)識到這項研究也存在一定的局限性，例如EF值會隨著病程的發(fā)展而發(fā)生變化，HFrEF患者EF值也可以升高，HFpEF患者EF值也可以降低，且患者病理生理過程不同，治療方案也不同。

慢性心衰的治療藥物中已經(jīng)獲批的藥物有ACEI、螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑、ARB、伊伐布雷定、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（LCZ696）。其中，LCZ696是具有雙重機制的藥物心衰治療新藥。

PARADIGM-HF研究納入8399例紐約心功能分級（NYHA）Ⅱ-Ⅳ級、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%、伴血利鈉肽水平升高的HFrEF患者，隨即分組至10mg依那普利組和200mg LCZ696組，平均隨訪27個月。結(jié)果顯示，LCZ治療與依那普利標(biāo)準(zhǔn)治療相比，心血管死亡或心衰住院率顯著降低，單純的心血管死亡率顯著降低、心衰住院率和全因死亡率均顯著降低。因此，2016年ESC心衰指南一級推薦，對于經(jīng)ACEI、β受體阻滯劑或MRA治療后仍有癥狀的HFrEF患者，可使用ARNI替代ACEI紀(jì)念性治療，以進一步降低心衰住院和死亡風(fēng)險。2016年ACC/AHA/HFSA指南更新，一級推薦，對于慢性HFrEF患者，推薦給于下列ACEI、ARB、ARNI聯(lián)合基于證據(jù)的β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑治療，以降低發(fā)病率和死亡率。對于NYHA II或III級，能耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者，推薦以ARNI替代ACEI或ARB，以進一步降低發(fā)病率和死亡率。

PARAMOUNT-HF研究納入301例NT-proBNP升高的HFrEF患者，隨機分組至纈沙坦組160mg bid與LCZ696組200mg bid，治療36周。結(jié)果顯示，LCZ696在12周的時候使NT-proBNP較基線下降更顯著，且在36周的時候顯著改善了NYHA心功能分級、左房容積和內(nèi)徑。

If電流是由鈉離子內(nèi)流，鉀離子外流形成的，伊伐布雷定阻滯If電流，降低竇房結(jié)自律細(xì)胞節(jié)律，從而減緩心率。SHIFT研究顯示，對于LVEF≤35%，心率≥70bpm，NYHA分級II-III的患者，伊伐布雷定可以顯著改善患者預(yù)后。

2016年ESC心衰指南推薦，對于不能耐受β受體阻滯劑或有用藥禁忌的HFrEF患者，如果仍有心衰癥狀、EF≤35%，竇性心律且靜息心率≥70bpm，可以考慮使用伊伐布雷定，由IIb類升級為IIa類。2016年ACC/AHA/HFSA指南更新，已接受指南指導(dǎo)治療（包括最大耐受量β受體阻滯劑）、靜息竇性心率≥70次/分的有癥狀（NYHA II-III級）穩(wěn)定性慢性HFrEF（LVEF≤35%）患者，推薦使用伊伐布雷定（IIa，B級）。

EDIFY研究納入179例NYHA II-III級，HFpEF（EF≥45%）心衰患者，竇性心律且HR≥70bpm，隨機分組至穩(wěn)定劑量的β受體阻滯劑標(biāo)準(zhǔn)治療組或加用伊伐布雷定7.5 mg bid組，治療8個月。但結(jié)果顯示，伊伐布雷定未改善E/E’、6分鐘步行距離和NT-proBNP。

心衰患者一氧化氮（NO）生物利用度下降，增強NO-sGC通路可能是慢性心衰的潛在治療靶點?；诖耍乃サ男碌闹委熕幬锟扇苄曾B苷酸環(huán)化酶激活劑維利西呱正是利用這一原理。同時，該藥可改善LV順應(yīng)性，調(diào)節(jié)血管緊張度，腎臟保護和減輕體重的作用。SOCRATES-REDUCED研究納入456例HFrEF患者（4周內(nèi)出現(xiàn)過慢性心衰惡化事件），隨機分組至安慰劑或4種劑量的口服維利西呱（1.25mg/d、2.5mg/d、5mg/d或10mg/d）治療組，治療12周時，NT-proBNP水平變化組間差異不明顯。但是次要分析顯示，劑量越大，NT-pro-BNP降低越多。

SOCRATES-PRESERVED研究是一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、2b期臨床研究，共納入477例HFpEF（LVEF≥45%）患者，隨機分組至維利西呱（1.25mg/d、2.5md/d、5mg/d、10mg/d）或安慰機組，治療12周，結(jié)果顯示維利西呱未顯著改變logNT-proBNP或左房容積。但是10mg/d治療組KCCQ生活質(zhì)量評分顯著改善。

非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑Finerenone也是一種心衰治療新藥。ARTS-HF研究納入1066例HFrEF合并2型糖尿病和（或）慢性腎臟疾病患者，F(xiàn)inerenone（起始劑量2.5-15mg/d，血鉀持續(xù)≤5mmol/L者調(diào)至20mg）或依普利酮治療組（起始劑量為每隔一天25mg，30天時調(diào)至25mg/d，60天時調(diào)至50mg/d），結(jié)果顯示，盡管Finerenone未降低NT-proBNP，但是與依普利酮組相比，F(xiàn)inerenone各劑量組的復(fù)合終點事件（全因死亡、心血管相關(guān)入院或慢性心衰急性加重）發(fā)生率均較低，且起始劑量10mg組風(fēng)險降低幅度最大。

另一種新藥omecamtiv mecarbil是一種肌球蛋白激活劑，在不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的情況下增加心肌收縮。COSMIC-HF研究納入448例慢性心衰患者，NYHA心功能分級II-III級，LVEF＜40%，隨機分入低劑量組（25mg bid）、逐步加量組（25mg bid用8周，逐步加至50mg bid）和安慰劑組，共隨訪20周。治療12周時，固定劑量組血漿濃度為200ng/ml，逐步加量組為318ng/ml，次要終點分析顯示，左室內(nèi)徑和容積降低，心率和NT-proBNP降低。

急性心衰的藥物治療方面，首先是近年來對老藥新用的探索，例如螺內(nèi)酯。ATHENA-HF研究評價大劑量螺內(nèi)酯在AHF治療中的有效性和安全性，納入360例住院的AHF患者，試驗組在常規(guī)心衰治療的基礎(chǔ)上給予100mg/d螺內(nèi)酯，安慰機組患者每天常規(guī)給予安慰劑或低劑量螺內(nèi)酯。主要終點結(jié)果顯示，96小時的NT-proBNP與基線水平的變化無差異。

盡管近年來在急性心衰的治療靶點方面做了很多研究，但是目前包括RELAX-AHF-2研究、TRUE-AHF研究和BLAST-AHF研究在內(nèi)的多項急性心衰領(lǐng)域研究均沒有陽性研究結(jié)果出現(xiàn)。例如，RELAX-AHF-2研究顯示，Serelaxin未降低180天CV死亡或HF再住院率。

烏拉立肽作為一種新藥，在血鈉升高時可以促進烏拉立肽生成，進而促進排鈉利尿。TRUE-AHF研究入選了2157例AHF患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，隨機值持續(xù)靜脈烏拉立肽（15mg/kg/min）或安慰劑，持續(xù)輸注48小時，評估后6小時內(nèi)開始使用。結(jié)果顯示，烏拉立肽沒有減少心血管死亡率，但減少了48小時院內(nèi)HF惡化率。

另一種急性心衰治療新藥TRV027是一種新型AT1受體拮抗劑，具有阻斷ANG II的作用，激活β-arrestin途徑，增強心肌細(xì)胞收縮力，減少凋亡，進而產(chǎn)生擴張血管、減少充血、保護腎功能和改善心臟功能的作用。BLAST-AHFA研究IIb期研究處于劑量探索性研究階段，入選了621例患者，入院24小時內(nèi)給于三種劑量TRV027（1，5或25mg/h）或安慰劑，治療48小時至96小時。結(jié)果顯示，TRV027并沒有改善復(fù)合終點事件發(fā)生率。

非藥物治療領(lǐng)域，主要注意的是，EchoCRT研究顯示，對于QRS波時限＜130ms的心衰患者，植入CRT不能改善預(yù)后。因此，不再推薦這類患者接受CRT治療。

另外，對于心衰合并房顫的患者，CASTLE-AF研究給我們帶來新的啟示。該研究納入363例心衰合并房顫患者，其中189例接受消融治療，174例接受傳統(tǒng)藥物治療，主要終點包括全因死亡及心衰進展導(dǎo)致的再住院率。結(jié)果顯示，消融治療組患者改善情況優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療。

此外，在缺血性心衰的肝細(xì)胞治療領(lǐng)域研究，CHART-1研究利用骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性心衰，共納入271例患者，隨訪39周。事后分析顯示，干細(xì)胞治療改善左室重構(gòu)。

基因治療領(lǐng)域研究中，CUPID2研究評估了經(jīng)皮冠脈內(nèi)應(yīng)用AAV1/SERCA2a對中重度射血分?jǐn)?shù)降低性心衰患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響，結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，冠脈內(nèi)轉(zhuǎn)基因治療未能改善臨床轉(zhuǎn)歸。

COACH-2研究納入189例穩(wěn)定性心衰患者（接受最佳治療和教育管理），隨機分配至基層醫(yī)療機構(gòu)（97例）和心衰中心（92例）進行治療管理，隨訪12個月。主要終點是指南依從性和患者依從性，次要終點包括患者的死亡率和心衰再住院率，結(jié)果顯示，兩組患者的指南依從性沒有顯著差異，其他終點事件也沒有顯著差異。在基層醫(yī)療機構(gòu)進行心衰管理的效果與心衰中心類似。因此，心衰管理在各級醫(yī)療單位效果類似，患者管理需要各級醫(yī)療機構(gòu)的共同努力。