全球首個針對肝癌的PD-1抗體獲FDA批準(zhǔn)，奮起直追，國產(chǎn)PD-1抗體順利進入三期臨床丨醫(yī)麥精品匯

藍調(diào)閑人 2018-01-05

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今天是2018年1月5日

農(nóng)歷十一月十九

醫(yī)麥客：全世界幾乎一半的肝癌患者都在中國

2018年1月5日/醫(yī)麥客 eMedClub/--作為一項嚴重的全球性健康問題，肝癌(HCC)是癌癥相關(guān)死亡率的第二大原因，肝癌(HCC)難治已是眾所周知！全球每年約有782,000例新發(fā)病例，造成的死亡人數(shù)約為746,000例。而中國約占全球新發(fā)HCC病例和HCC相關(guān)死亡人數(shù)的50%。

也就是說，全世界幾乎一半的肝癌患者都在中國。此外，國內(nèi)大部分的肝癌患者，發(fā)現(xiàn)就是晚期，沒有了手術(shù)的機會。

但就目前來看，治療晚期肝癌的藥物并不多，對于這類患者來說，主要的治療手段是介入、射頻等局部治療和化療、靶向等全身治療為主。FDA唯一批準(zhǔn)的肝癌靶向藥-多吉美，卻只能使2%的肝癌患者腫瘤縮小30%。不少醫(yī)生和患者都反應(yīng)多吉美的效果并不好，副作用還不小。另外，瑞戈非尼和樂伐替尼(E7080)目前也已經(jīng)有不錯的臨床數(shù)據(jù)，但耐藥非?？?。

首個且唯一一個在肝癌適應(yīng)癥上

獲FDA批準(zhǔn)的免疫腫瘤藥物

不過，值得高興的是，隨著最近幾年P(guān)D-1/PD-L1單抗藥物的熱度持續(xù)升高，肝癌患者們迎來了新的、更加充滿希望的選擇。

PD-1抗體Opdivo獲批適應(yīng)癥(圖片來源 )

目前全球共有5個PD-1/PD-L1類抗體藥物獲批上市，被批準(zhǔn)用于包括惡性黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、膀胱癌和腸癌等在內(nèi)的多種腫瘤治療。但百時美的PD-1抗體Opdivo(Nivolumab)是首個且唯一一個在肝癌適應(yīng)癥上獲FDA批準(zhǔn)的免疫腫瘤藥物。

當(dāng)?shù)貢r間2017年9月22日，基于一項214人的2期臨床試驗Checkmate-040，美國FDA批準(zhǔn)了PD-1抗體Opdivo用于多吉美耐藥的晚期肝癌患者。

Checkmate-040 (圖片來源柳葉刀)

臨床結(jié)果表明：43名患者的腫瘤縮小至少30%，客觀有效率20%，中位持續(xù)有效時間9.9個月；可使另外64名患者的腫瘤穩(wěn)定不進展，疾病控制率高達64%，9個月生存率為74%。

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與此同時，值得注意的是，國內(nèi)PD-1/PD-L1單抗藥物的研發(fā)也在如荼如火的開展，眾多優(yōu)秀的企業(yè)奮起直追。目前，國內(nèi)PD-1/PD-L1抗體藥在研的企業(yè)超過10家，其中進展較快的企業(yè)包括信達生物、百濟神州、恒瑞醫(yī)藥、復(fù)宏漢霖、君實生物、思路迪以及基石藥業(yè)等。

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12月13日，CDE官網(wǎng)宣布受理了第一個國產(chǎn)PD-1藥物上市申請，臨床受理號：CXSS1700038，產(chǎn)品為信達生物的信迪單抗注射液。另外，恒瑞的SHR-1210、信達的IBI308和百濟神州的 BGB-A317均有適應(yīng)癥進入臨床III期，君實生物的JS001也已進入臨床II期。

百濟神州PD-1抗體啟動

肝癌全球3期臨床試驗

PD-1抗體作用機制(圖片來源百濟神州)

2018年1月2日，百濟神州(BeiGene，NASDAQ:BGNE)宣布其公司在研PD-1抗體tislelizumab(BGB-A317)用于先前未經(jīng)治療的晚期肝細胞癌(HCC)患者的一項全球3期臨床試驗，首例患者已于2017年12月入組。試驗的主要終點是總體生存率，次要終點包括總體緩解率、無進展生存期、緩解持續(xù)時間、進展時間、健康相關(guān)生活質(zhì)量、疾病控制率、臨床獲益率和安全性。

圖片來源百濟神州

加上公司在中國開展的針對復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌的兩項關(guān)鍵性2期臨床試驗以及針對非小細胞肺癌患者的全球3期臨床試驗，目前tislelizumab(BGB-A317)針對四種不同適應(yīng)癥都進展到了關(guān)鍵性試驗評估階段。

圖片來源百濟神州

作為一家處于臨床階段的生物醫(yī)藥公司，百濟神州一直致力于開發(fā)和商業(yè)化用于癌癥治療的創(chuàng)新型分子靶向和腫瘤免疫藥物。

2017年7月5日，該公司發(fā)布官方消息，與新基公司(Celgene，NASDAQ：CELG)在免疫腫瘤領(lǐng)域達成全球合作，共同在實體腫瘤領(lǐng)域推進 PD-1 抑制劑項目。值得注意的是，本次合作涉及資金額達13.93億美元，創(chuàng)下國內(nèi)藥企單品種權(quán)益轉(zhuǎn)讓的新紀錄。

之后，新基將獲得百濟神州用于治療實體腫瘤的PD-1抑制劑BGB-A317在亞洲(除日本)之外的全球授權(quán)，完成收購后百濟神州可獲得2.63億美元的現(xiàn)金首付款，溢價35%的1.5億美元股權(quán)投資，基于預(yù)設(shè)里程碑的最高9.8億美元的里程碑付款，以及BGB-A317未來銷售額的銷售版稅。

所以此次百濟神州PD-1抗體啟動的肝癌全球3期臨床試驗也是與新基公司合作計劃的一部分。

而在此之前，2017年6月29日，百濟神州在西班牙巴塞羅那舉辦的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會第19屆世界胃腸道腫瘤大會(WCGI 2017)上已經(jīng)公布了BGB-A317針對晚期實體瘤臨床1期研究入組的晚期原發(fā)性肝癌(HCC)(肝癌)患者的初步數(shù)據(jù)。臨床1期初步數(shù)據(jù)顯示，BGB-A317總體而言耐受性良好，并且在HCC患者中顯示了初步的抗腫瘤活性。

這一在澳大利亞，新西蘭，美國，臺灣地區(qū)及韓國開展的BGB-A317單藥多中心、開放標(biāo)簽、臨床1A/1B期試驗，組成部分有1A期部分(劑量遞增，劑量擴展，固定劑量擴展)及在特定瘤種中進行適應(yīng)癥擴展的1B期部分，其中包括HCC瘤種。在WCGI 2017上展示的數(shù)據(jù)包括上述研究中的40位晚期HCC患者，截止到2017年4月28日，中位治療時間是64天(治療時間范圍為1天到471天)。

到數(shù)據(jù)截止點為止，療效評估尚較早期，27位患者滿足療效評估條件。其中12位可評估患者在數(shù)據(jù)截止點時仍在繼續(xù)治療，其中大部分(7人)只完成一次基線后腫瘤評估。三位患者觀察到經(jīng)確證或未確證的PR，全部為HBV陽性HCC患者；其中一位患者在數(shù)據(jù)截止點前確證PR，一位患者在數(shù)據(jù)截止點后第二天確證為PR，另一位患者為未確證的PR并在繼續(xù)用藥。另有9例患者達到疾病穩(wěn)定狀態(tài)(SD)，其中部分患者觀察到顯著的甲胎蛋白水平下降。

在此，我們期望tislelizumab(BGB-A317)在本次3期臨床試驗中能夠繼續(xù)展現(xiàn)出良好的耐受性和優(yōu)異的抗腫瘤活性。進一步推動促進晚期肝癌患者的治療選擇，早日為國內(nèi)肝癌患者提供有效治療方案。