肉毒毒素治療應(yīng)用專家組

肉毒毒素（botulinum neurotoxin）是由肉毒梭菌產(chǎn)生的細(xì)菌外毒素。由于其強效的神經(jīng)阻滯作用，現(xiàn)在已被廣泛運用于神經(jīng)、康復(fù)及泌尿等臨床治療領(lǐng)域。為了更好地規(guī)范肉毒毒素治療技術(shù)在國內(nèi)神經(jīng)、康復(fù)、泌尿科等領(lǐng)域的應(yīng)用，特制定此專家共識。

肉毒毒素相對分子質(zhì)量為150 000，由相對分子質(zhì)量為50 000的輕鏈及相對分子質(zhì)量為100 000的重鏈組成。重鏈識別并與神經(jīng)末梢突觸前膜上的特異性受體結(jié)合；輕鏈作為鋅鈦鏈內(nèi)切酶水解N-乙基馬來酰胺-敏感因子附著蛋白受體（soluble N-ethyl-maleimide- sensitivefactor attachment protein receptor，SNARE）復(fù)合體，從而影響突觸囊泡與突觸前膜融合，阻滯乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，引起肌肉松弛、腺體分泌障礙等化學(xué)性去神經(jīng)作用[2]。

據(jù)抗原性不同，目前已知肉毒毒素有8種血清型(A~H)  [3]，已經(jīng)進(jìn)入商品化運用的是A型和B型，其中我國上市的兩種肉毒毒素均為A型。不同血清型的毒素，其裂解SNARE復(fù)合體中的底物蛋白有所不同，其中A型作用于突觸小體相關(guān)蛋白25（SNAP-25）,B型作用于突觸相關(guān)膜蛋白（VAMP）。

不同品牌及不同血清型肉毒毒素的效力均采用單位（mouse unit，U）計量，由于不同生產(chǎn)廠家評價毒素效力的實驗條件不同，即使相同血清型的不同品牌肉毒毒素劑量也不能進(jìn)行簡單換算。以下文中所用劑量均為A型肉毒毒素參考劑量。

肉毒毒素注射后3~14 d起效，作用通常持續(xù)3~6個月，隨神經(jīng)末梢處的神經(jīng)芽生，遞質(zhì)傳遞功能恢復(fù)，肉毒毒素的神經(jīng)阻滯作用逐漸消失。

肉毒毒素劑型除rimabotulinum toxin為液體外，其余劑型均為凍干粉劑，不同肉毒毒素制劑輔料略有不同。肉毒毒素屬醫(yī)療用毒性生物制劑，須嚴(yán)格按照藥品說明書要求進(jìn)行運輸、保存和管理。臨床使用前根據(jù)不同注射部位及適應(yīng)證需求采用0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行配制，常用濃度范圍為2.0~5.0 U/0.1 ml，相同劑量肉毒毒素作用效果可能會受到配置濃度影響。配制過程中應(yīng)避免劇烈震蕩影響毒素效力，配置后4 h內(nèi)使用。使用過程中應(yīng)備有腎上腺素和其他抗過敏措施[2]。

注射者必需熟練掌握注射局部的肌肉骨骼解剖、肌肉生理功能及常見痙攣模式等。徒手定位法包括反向牽張法及連線定位法等，操作方便，不需要輔助設(shè)備，尤其適用于表淺大肌肉。該方法易受肥胖、肌肉萎縮、局部瘢痕等情況的影響，難以精細(xì)區(qū)分復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)，且不能準(zhǔn)確識別運動終板集中區(qū)域。對于深層結(jié)構(gòu)及小肌肉可在徒手定位的基礎(chǔ)上聯(lián)合肌電、電刺激或超聲引導(dǎo)來精準(zhǔn)定位。

有助于通過運動模式比對識別造成運動功能障礙的責(zé)任肌肉。與肌電引導(dǎo)相比，電刺激的優(yōu)勢是可以提供直觀的肌肉收縮反應(yīng)，但也存在因容積傳導(dǎo)導(dǎo)致肌肉識別錯誤的現(xiàn)象。當(dāng)刺激引起多個肌肉或者非靶肌肉收縮時，醫(yī)生應(yīng)調(diào)整針頭的位置以便明確靶肌肉。

3.頸部肌張力障礙：

多項1級證據(jù)和2級證據(jù)研究證明肉毒毒素顯著改善頸部肌張力障礙的嚴(yán)重程度（A級）[6]，減輕頭部的扭轉(zhuǎn)、側(cè)傾、前屈后伸等異常運動，緩解頸部疼痛及肌張力障礙相關(guān)的頸部震顫，提高健康相關(guān)生活質(zhì)量[9-10]，是頸部肌張力障礙治療的一線選擇。細(xì)致的運動模式分析有助于提高頸部肌張力障礙的治療效果，區(qū)分頸部和頭部的相對運動有助于提高異常運動責(zé)任肌肉的檢出率[11]。常用注射肌肉包括頭頸夾肌、胸鎖乳突肌、斜方肌、肩胛提肌、斜角肌、頭最長肌、頭下斜肌等，要根據(jù)異常運動模式及痙攣程度選擇合適的肌肉及注射劑量，單一靶肌肉肉毒毒素注射量通常不超過100U，首次治療總劑量通常不超過300 U，重復(fù)治療時需評估痙攣模式的變化并進(jìn)行治療方案優(yōu)化。不良反應(yīng)包括口干、吞咽困難、頸肌無力、咽喉痛、聲音改變/聲嘶、注射部位疼痛、全身疲乏等。

4.喉肌肌張力障礙：

一項1級證據(jù)研究表明肉毒毒素能夠明顯改善內(nèi)收型痙攣性構(gòu)音障礙（B級）[12]。肉毒毒素治療可以明顯改善語音障礙指數(shù)，提高患者的發(fā)音功能（減少微擾、基頻，改善聲譜特征），改善講話流利程度，延長發(fā)音最長時間等[13]。內(nèi)收型痙攣性構(gòu)音障礙多采用單側(cè)或雙側(cè)甲杓肌注射，外展型痙攣性構(gòu)音障礙多采用單側(cè)環(huán)杓后肌注射，常用初始劑量為1~3 U/側(cè)。常見的不良反應(yīng)包括一過性聲音嘶啞、吞咽及呼吸困難。

5.肢體肌張力障礙：

1項1級證據(jù)和3項2級證據(jù)研究表明肉毒毒素可考慮用于治療書寫痙攣等上肢局灶性肌張力障礙疾?。˙級）[12]。其治療可改善書寫痙攣的嚴(yán)重程度、書寫速度、書寫模式和準(zhǔn)確度等[14-15]。肉毒毒素治療任務(wù)相關(guān)性肌張力障礙的難點是解除肌肉痙攣的同時避免靶肌肉過度麻痹，需要根據(jù)異常運動模式進(jìn)行個體化治療方案調(diào)整。注射肌肉需要根據(jù)痙攣動作累及范圍確定，通常注射劑量遠(yuǎn)小于卒中后上肢痙攣的常規(guī)劑量。不良反應(yīng)包括暫時性無力、注射部位疼痛。

目前僅有1項2級證據(jù)研究報道采用肉毒毒素治療下肢張力障礙[16]，因此無推薦級別。下肢張力障礙常表現(xiàn)為足內(nèi)翻、踇趾背伸及足趾屈曲，肉毒毒素治療有助于改善癥狀，不良反應(yīng)較少。

7.抽動障礙：

1項2級證據(jù)研究表明肉毒毒素可減少運動性抽動的抽動頻率和抽動意向（C級）[19]。多項開放性研究發(fā)現(xiàn)肉毒毒素治療還可以降低運動性抽動的強度，減輕感覺先兆[20-21]。肉毒毒素治療發(fā)聲性抽動還缺乏嚴(yán)格的臨床試驗證據(jù)。注射治療選擇顯著抽動動作的主要責(zé)任肌肉作為靶肌肉，注射劑量比照同部位肌張力障礙治療劑量。不良反應(yīng)主要為注射肌肉無力，治療發(fā)聲性抽動時可出現(xiàn)吞咽困難及構(gòu)音障礙等。

8.口下頜肌張力障礙：

1項2級證據(jù)研究表明肉毒毒素可改善口下頜肌張力障礙的嚴(yán)重程度（C級）[22]。臨床療效常取決于病因、癥狀類型及痙攣程度等，為避免嚴(yán)重影響注射部位的功能，其注射劑量受限，較難達(dá)到癥狀完全緩解。不良反應(yīng)可見頭痛、喉痛、吞咽困難和構(gòu)音障礙等。

9.其他：

通過選擇合適的注射部位和治療劑量，肉毒毒素還可以用于治療面部聯(lián)帶動作[2]、面肌顫搐[23]、肌陣攣[1]、不寧腿綜合征[24]、磨牙癥[2]、膈肌陣攣[25]、帕金森病及其他神經(jīng)系統(tǒng)變性病導(dǎo)致的肌張力障礙和異常姿勢等。

1.上運動神經(jīng)元損害所致上肢痙攣狀態(tài)：

對腦卒中所致的上肢痙攣狀態(tài)，針對局部靶肌肉的肉毒毒素注射具有充分的循證依據(jù)，為主要治療方法（A級）[6]。多項1級證據(jù)研究證明肉毒毒素治療可降低受累腕指屈肌的肌張力或痙攣狀態(tài)程度，減輕殘疾程度，并可以從活動和護理層面（如衛(wèi)生、梳洗、穿衣等），改善生活質(zhì)量[26]。尚無充分證據(jù)顯示肉毒毒素注射對上肢主動功能的明確影響，但有證據(jù)顯示，對痙攣肌肉的注射，可改善其拮抗肌的活動[27]。注射前后需配合物理/作業(yè)治療（包括強制性使用）、支具或肌內(nèi)效貼，以使療效最大化[28-29]。需根據(jù)痙攣模式及程度確定注射方案，單一責(zé)任肌肉注射劑量一般不超過100 U，單次總劑量一般不超過600 U。不良反應(yīng)可見注射部位疼痛、無力等。

對腦性癱瘓的上肢痙攣狀態(tài)，注射肉毒毒素可在短期內(nèi)改善上肢功能（A級）[30]，但遠(yuǎn)期功能改善還需要更充分的研究依據(jù)。注射前后需配合作業(yè)治療，以使療效最大化[31]。一般上肢肌肉注射的不良反應(yīng)輕微。

2.上運動神經(jīng)元損害所致下肢痙攣狀態(tài)：

多項1級證據(jù)研究表明肉毒毒素可降低成人上運動神經(jīng)元損傷繼發(fā)下肢痙攣的程度（A級）[6]，降低肌張力，減少多發(fā)性硬化所致下肢痛性痙攣，改善被動功能[32]。對于步行速度的改善尚有爭議。對于腦癱后下肢痙攣，肉毒毒素注射有助于改善下肢功能（步態(tài)、踝關(guān)節(jié)背屈），降低痙攣狀態(tài)，采用運動終板注射可更大程度改善肌電圖的電壓變化[33]。治療原則同上肢痙攣，不良反應(yīng)可見注射部位疼痛無力、姿勢不穩(wěn)及跌倒增加等。

2.多汗癥：

2項1級證據(jù)和5項2級證據(jù)研究表明肉毒毒素可顯著改善腋汗癥（A級）[34]。研究提示肉毒毒素注射可顯著減少局部汗液分泌量，改善生活質(zhì)量[37-38]。腋窩注射前通過碘淀粉試驗標(biāo)記注射區(qū)域，通常每側(cè)10~20個位點，注射點間距1~2 cm?？倓┝?0~100 U/側(cè)腋窩，可通過局部麻醉、冰敷或表面麻醉減輕疼痛。不良反應(yīng)少見，表現(xiàn)為局部淤青、疼痛或遠(yuǎn)隔部位出汗增多等。

5項2級證據(jù)研究證明肉毒毒素對于手掌多汗癥療效顯著（B級）[34]。研究顯示肉毒毒素 50~100 U/側(cè)手掌注射可以顯著改善出汗癥狀[39]。注射前可采用正中神經(jīng)和尺神經(jīng)阻滯止痛。最常見不良反應(yīng)為輕度、短暫性的手部肌肉力弱。肉毒毒素治療足跖多汗癥也具有顯著療效[40]，治療原則同手掌多汗癥。

5項3級證據(jù)研究顯示肉毒毒素治療味汗癥有效（C級）[41]，肉毒毒素治療可顯著減少出汗部位面積、復(fù)發(fā)時的嚴(yán)重程度等[42]。劑量個體差異較大。其他部位多汗癥的治療如顱面部多汗癥、腹股溝多汗癥均有肉毒毒素治療有效的報道[43]，目前尚無一致性的推薦劑量。

3.下尿路功能障礙：

5項1級證據(jù)和2項2級證據(jù)研究顯示肉毒毒素可以顯著改善神經(jīng)源性膀胱過度活動癥（A級）[44]，治療后可顯著改善膀胱容量、膀胱順應(yīng)性、逼尿肌穩(wěn)定性[45-46]。4項1級證據(jù)研究表明肉毒毒素注射可明顯改善特發(fā)性膀胱過度活動癥（A級）[44]，治療后可明顯減少每日平均尿失禁發(fā)生次數(shù)，每日平均尿急發(fā)生次數(shù)，增加最大膀胱容量，提高生活質(zhì)量[47]。成人膀胱過度活動癥的常用劑量為100~200 U，可通過膀胱鏡分10~20個點均勻注射于膀胱頂、體積兩側(cè)壁的逼尿肌內(nèi)。

3項2級證據(jù)研究表明對于脊髓損傷或者多發(fā)性硬化等導(dǎo)致的逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)，肉毒毒素注射治療有效（B級）[44]，可明顯改善患者殘余尿量和排尿期最大逼尿肌壓力[48-49]。對于脊髓脊膜突出兒童選擇逼尿肌和外部尿道括約肌的同時注射可以獲得更佳療效（排尿后殘余尿量減少）[49]。肉毒毒素膀胱及尿道注射的并發(fā)癥包括尿路感染、排尿困難或尿潴留等，術(shù)前應(yīng)充分告知患者。

1.頭痛：

2項1級證據(jù)研究表明肉毒毒素可用于慢性偏頭痛（有或無藥物過量使用性頭痛）的預(yù)防性治療（A級）[6]，可減少頭痛發(fā)作天數(shù)，提高生活質(zhì)量評分[50-51]。3項1級證據(jù)研究證明肉毒毒素對發(fā)作性偏頭痛的預(yù)防性治療無效（A級）[6]，不能減少偏頭痛的發(fā)作頻率和發(fā)作時間[52-54]。1項1級證據(jù)和1項2級證據(jù)研究表明肉毒毒素用于治療慢性緊張型頭痛可能無效（不包括由偏頭痛轉(zhuǎn)化的慢性緊張型頭痛）（B級）[41]，不能減少緊張型頭痛的發(fā)作頻率和發(fā)作時間[55-56]。慢性偏頭痛注射部位包括皺眉肌、降眉間肌、額肌、顳肌、枕肌、椎旁肌及斜方肌等，可在疼痛顯著部位增強注射，總劑量100~200 U。不良反應(yīng)包括頸部疼痛、肌肉無力等。

2.神經(jīng)病理性疼痛：

肉毒毒素治療三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性周圍神經(jīng)痛等神經(jīng)病理性疼痛均有有效報道。三叉神經(jīng)痛治療根據(jù)疼痛部位及扳機點進(jìn)行，可采用皮下或皮內(nèi)注射，注射劑量為2.5~5.0 U/點，間隔1~2 cm，若口腔黏膜或牙齦受累可采用黏膜下或牙齦注射。注射后患者疼痛改善，部分患者可以獲得完全緩解[57]。不良反應(yīng)包括面部不對稱、發(fā)僵感、注射部位水腫淤血、輕度眼瞼下垂等。帶狀皰疹后神經(jīng)痛治療主要根據(jù)皮損和感覺異常的范圍，選擇受累區(qū)域進(jìn)行多點皮下或皮內(nèi)注射，可明顯減少疼痛及阿片類藥物的使用。不良反應(yīng)包括局部肌肉發(fā)僵感、注射部位水腫、淤血等。

多項隨機雙盲對照研究顯示，難治性抑郁癥患者接受川字紋部位肉毒毒素注射后抑郁癥狀有更多改善[58-59]。有研究提示在超聲引導(dǎo)下將肉毒毒素分別注射于尺動脈、橈動脈、掌淺弓、指掌總動脈、手指固有動脈后能使雷諾現(xiàn)象患者手指的疼痛緩解，手指血流改善，手指溫度升高，并有助于潰瘍愈合[60]。

肉毒毒素用于治療時對其安全性的考慮至關(guān)重要。猴子靜脈或肌肉內(nèi)注射肉毒毒素的半數(shù)致死量約為40U/kg。一般治療不會發(fā)生遠(yuǎn)隔部位的肌肉無力，但即使低劑量的肉毒毒素注射，在遠(yuǎn)離注射部位的肌肉也發(fā)現(xiàn)了廣泛的單纖維肌電圖異常,反映了肉毒毒素對全身神經(jīng)肌肉接頭傳遞的抑制性影響。故當(dāng)患者應(yīng)用某些損害神經(jīng)肌肉接頭的藥物如奎寧、氨基糖苷類抗生素、嗎啡等，或合并某些神經(jīng)肌肉病變?nèi)缰匕Y肌無力、Lambert-Eaton綜合征、運動神經(jīng)元病等，肉毒毒素的注射可能加重神經(jīng)肌肉接頭異常，誘發(fā)臨床上遠(yuǎn)隔部位的肌無力癥狀，應(yīng)該慎用。

對于肉毒毒素制品中任何成分過敏者應(yīng)禁忌注射。目前尚無充足證據(jù)證明孕婦應(yīng)用肉毒毒素的安全性，不主張對孕婦及哺乳期婦女使用（FDA孕期藥物安全分級C級）。

臨床上治療用（100 U）肉毒毒素僅含有注射中毒劑量的3%~5%[62]；頭頸部肌張力障礙單次治療多在300 U以內(nèi)，肢體痙攣一般不超過600 U/次，遠(yuǎn)低于中毒劑量（約3000 U）[63]。因存在假藥，有接受肉毒毒素注射后出現(xiàn)中毒癥狀的病例報道。

肉毒毒素中毒常表現(xiàn)為急性、對稱性、下行性遲緩性癱瘓，可表現(xiàn)為復(fù)視、構(gòu)音障礙、發(fā)音困難和吞咽困難等。疑似中毒患者應(yīng)密切監(jiān)護生命體征，盡早做好營養(yǎng)和呼吸支持治療。最好在暴露毒素24 h以內(nèi)使用抗毒素，病程超過48 h抗毒素效果減退，但仍應(yīng)盡早使用?？苟舅乜刹捎民R源性七價抗毒素血清等，使用前需行血清敏感實驗，過敏者需脫敏處理。若無繼發(fā)感染，不推薦使用抗生素。膽堿酯酶抑制劑可能有效。

少數(shù)患者在肉毒毒素治療后，臨床癥狀的緩解可以長達(dá)數(shù)年，甚至完全消失，但是絕大多數(shù)患者在單次治療數(shù)月后療效減退，需要再次注射以維持療效。

1項長期隨診研究觀察了每年至少治療1次、至少連續(xù)治療12年的患者，在多次治療后，患者的總體療效、最佳療效及最佳療效的持續(xù)時間均優(yōu)于首次治療；療效的潛伏期、持續(xù)時間和不良反應(yīng)也有改善。其他的多項研究也證實了肉毒毒素長期治療的安全性和有效性[64-65]。

少數(shù)患者長期治療后出現(xiàn)療效減退情況，首先應(yīng)確定治療方案是否恰當(dāng)、肌肉選擇是否準(zhǔn)確、注射劑量是否充分[61]。在排除上述影響因素后要考慮繼發(fā)性無應(yīng)答的可能。

肉毒毒素中和性抗體的產(chǎn)生是導(dǎo)致繼發(fā)性無效的重要原因[66]。肉毒毒素本質(zhì)為異體蛋白，具有免疫原性。目前認(rèn)為大劑量、頻繁注射是產(chǎn)生抗體的主要危險因素，長期治療中應(yīng)合理延長治療間隔（原則上治療間隔不應(yīng)短于3個月）。

肉毒毒素作用機制明確，在選擇適當(dāng)靶組織和適當(dāng)劑量的條件下，可明顯緩解肌肉過度收縮及自主神經(jīng)功能亢進(jìn)等相關(guān)癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

長期臨床觀察表明，肉毒毒素注射是一種安全、有效的治療，建議醫(yī)師充分關(guān)注患者的臨床訴求，深入了解相關(guān)疾病的診斷、治療全貌，細(xì)致掌握肉毒毒素的作用機制及特性，在治療過程中遵循規(guī)范、個體化原則，以謀求最佳療效。

同時了解肉毒毒素是人類已知最強力的生物毒素之一，具有免疫原性，易被濫用，且存在假藥，重視防范可能的風(fēng)險。

[1]湯曉芙, 王蔭椿. 肉毒毒素臨床治療手冊[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2005.

[2]萬新華, 胡興越, 靳令經(jīng). 肉毒毒素注射手冊[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2013.

[3]Dover N, Barash JR, Hill KK, et al. Molecular characterization of a novel botulinum neurotoxin type H gene[J]. J Infect Dis, 2014, 209(2): 192-202. DOI: 10.1093/infdis/jit450.

[4]Lapatki BG, Van Dijk JP, Van De Warrenburg BP, et al. Botulinum toxin has an increased effect when targeted toward the muscle's endplate zone: a high-density surface EMG guided study[J]. Clin Neurophysiol, 2011, 122(8): 1611-1616. DOI: 10.1016/j.clinph.2010.11.018.

[5]Hallett M, Albanese A, Dressler D, et al. Evidence-based review and assessment of botulinum neurotoxin for the treatment of movement disorders[J]. Toxicon, 2013, 67: 94-114. DOI: 10.1016/j.toxicon.2012.12.004.

[6]Simpson DM, Hallett M, Ashman EJ, et al. Practice guideline update summary: Botulinum neurotoxin for the treatment of blepharospasm, cervical dystonia, adult spasticity, and headache: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology[J]. Neurology, 2016, 86(19): 1818-1826. DOI: 10.1212/WNL.0000000000002560.

[7]Isshiki Y, Ishikawa H, Mimura O. Changes in ocular higher-order aberrations following botulinum toxin treatment in patients with blepharospasm : BTX improves dry eye in patients with BEB[J]. Jpn J Ophthalmol, 2016, 60(6): 486-491. DOI: 10.1007/s10384-016-0469-6.

[8]Rudzinska M, Wojcik M, Szczudlik A. Hemifacial spasm non-motor and motor-related symptoms and their response to botulinum toxin therapy[J]. J Neural Transm (Vienna), 2010, 117(6): 765-772. DOI: 10.1007/s00702-010-0416-5.

[9]Charles D, Brashear A, Hauser R A, et al. Efficacy, tolerability, and immunogenicity of onabotulinumtoxina in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial for cervical dystonia[J]. Clin Neuropharmacol, 2012, 35(5): 208-214. DOI: 10.1097/WNF.0b013e31826538c7.

[10]Kongsaengdao S, Maneeton B, Maneeton N. Quality of life in cervical dystonia after treatment with botulinum toxin A: a 24-week prospective study[J]. Neuropsychiatr Dis Treat, 2017, 13: 127-132. DOI: 10.2147/NDT.S116325.

[11]Finsterer J, Maeztu C, Revuelta GJ, et al. Collum-caput (COL-CAP) concept for conceptual anterocollis, anterocaput, and forward sagittal shift[J]. J Neurol Sci, 2015, 355(1-2): 37-43. DOI: 10.1016/j.jns.2015.06.015.

[12]Simpson DM, Blitzer A, Brashear A, et al. Assessment: Botulinum neurotoxin for the treatment of movement disorders (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology[J]. Neurology, 2008, 70(19): 1699-1706. DOI: 10.1212/01.wnl.0000311389.26145.95.

[13]Troung DD, Rontal M, Rolnick M, et al. Double-blind controlled study of botulinum toxin in adductor spasmodic dysphonia[J]. Laryngoscope, 1991, 101(6 Pt 1): 630-634. DOI: 10.1288/00005537-199106000-00010.

[14]Kruisdijk JJ, Koelman JH, Ongerboer De Visser BW, et al. Botulinum toxin for writer's cramp: a randomised, placebo-controlled trial and 1-year follow-up[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2007, 78(3): 264-270. DOI: 10.1136/jnnp.2005.083170.

[15]Tsui JK, Bhatt M, Calne S, et al. Botulinum toxin in the treatment of writer's cramp: a double-blind study[J]. Neurology, 1993, 43(1): 183-185.

[16]Yoshimura DM, Aminoff MJ, Olney RK. Botulinum toxin therapy for limb dystonias[J]. Neurology, 1992, 42(3 Pt 1): 627-630.

[17]Brin MF, Lyons KE, Doucette J, et al. A randomized, double masked, controlled trial of botulinum toxin type A in essential hand tremor[J]. Neurology, 2001, 56(11): 1523-1528.

[18]Pahwa R, Busenbark K, Swanson-Hyland EF, et al. Botulinum toxin treatment of essential head tremor[J]. Neurology, 1995, 45(4): 822-824.

[19]Marras C, Andrews D, Sime E, et al. Botulinum toxin for simple motor tics: a randomized, double-blind, controlled clinical trial[J]. Neurology, 2001, 56(5): 605-610.

[20]Kwak CH, Hanna PA, Jankovic J. Botulinum toxin in the treatment of tics[J]. Arch Neurol, 2000, 57(8): 1190-1193. DOI: 10.1001/archneur.57.8.1190.

[21]王琳, 萬新華, 李力波. A型肉毒毒素治療抽動障礙[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2010, 43(1): 65-68. DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2010.01.016.

[22]Jankovic J, Orman J. Botulinum A toxin for cranial-cervical dystonia: a double-blind, placebo-controlled study[J]. Neurology, 1987, 37(4): 616-623.

[23]Habek M, Adamec I, Gabelic T, et al. Treatment of facial myokymia in multiple sclerosis with botulinum toxin[J]. Acta Neurol Belg, 2012, 112(4): 423-424. DOI: 10.1007/s13760-012-0092-3.

[24]Agarwal P, Sia C, Vaish N, et al. Pilot trial of onabotulinumtoxina (Botox) in moderate to severe restless legs syndrome[J]. Int J Neurosci, 2011, 121(11): 622-625. DOI: 10.3109/00207454.2011.602774.

[25]He YJ, Li B, Pan YG, et al. Botulinum Toxin A for Treatment of Diaphragmatic Myoclonus[J]. Chin Med J, 2017, 130(6): 753-754. DOI: 10.4103/0366-6999.201615.

[26]Gracies JM, Brashear A, Jech R, et al. Safety and efficacy of abobotulinumtoxinA for hemiparesis in adults with upper limb spasticity after stroke or traumatic brain injury: a double-blind randomised controlled trial[J]. Lancet Neurol, 2015, 14(10): 992-1001. DOI: 10.1016/S1474-4422(15)00216-1.

[27]Gracies J M, Bayle N, Goldberg S, et al. Botulinum toxin type B in the spastic arm: a randomized, double-blind, placebo-controlled, preliminary study[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2014, 95(7): 1303-1311. DOI: 10.1016/j.apmr.2014.03.016.

[28]Santamato A, Micello MF, Panza F, et al. Adhesive taping vs. daily manual muscle stretching and splinting after botulinum toxin type A injection for wrist and fingers spastic overactivity in stroke patients: a randomized controlled trial[J]. Clin Rehabil, 2015, 29(1): 50-58. DOI: 10.1177/0269215514537915.

[29]Sun SF, Hsu CW, Sun HP, et al. Combined botulinum toxin type A with modified constraint-induced movement therapy for chronic stroke patients with upper extremity spasticity: a randomized controlled study[J]. Neurorehabil Neural Repair, 2010, 24(1): 34-41. DOI: 10.1177/1545968309341060.

[30]Fehlings D, Rang M, Glazier J, et al. An evaluation of botulinum-A toxin injections to improve upper extremity function in children with hemiplegic cerebral palsy[J]. J Pediatr, 2000, 137(3): 331-337. DOI: 10.1067/mpd.2000.108393.

[31]Wallen M, O'flaherty SJ, Waugh MC. Functional outcomes of intramuscular botulinum toxin type a and occupational therapy in the upper limbs of children with cerebral palsy: a randomized controlled trial[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2007, 88(1): 1-10. DOI: 10.1016/j.apmr.2006.10.017.

[32]Snow BJ, Tsui JK, Bhatt MH, et al. Treatment of spasticity with botulinum toxin: a double-blind study[J]. Ann Neurol, 1990, 28(4): 512-515. DOI: 10.1002/ana.410280407.

[33]Van Campenhout A, Bar-On L, Desloovere K, et al. Motor endplate-targeted botulinum toxin injections of the gracilis muscle in children with cerebral palsy[J]. Dev Med Child Neurol, 2015, 57(5): 476-483. DOI: 10.1111/dmcn.12667.

[34]Naumann M, Dressler D, Hallett M, et al. Evidence-based review and assessment of botulinum neurotoxin for the treatment of secretory disorders[J]. Toxicon, 2013, 67: 141-152. DOI: 10.1016/j.toxicon.2012.10.020.

[35]Mazlan M, Rajasegaran S, Engkasan J P, et al. A Double-Blind Randomized Controlled Trial Investigating the Most Efficacious Dose of Botulinum Toxin-A for Sialorrhea Treatment in Asian Adults with Neurological Diseases[J]. Toxins (Basel), 2015, 7(9): 3758-3770. DOI: 10.3390/toxins7093758.

[36]Wan X H, Vuong K D, Jankovic J. Clinical application of botulinum toxin type B in movement disorders and autonomic symptoms[J]. Chin Med Sci J, 2005, 20(1): 44-47.

[37]Heckmann M, Ceballos-Baumann A O, Plewig G, et al. Botulinum toxin A for axillary hyperhidrosis (excessive sweating)[J]. N Engl J Med, 2001, 344(7): 488-493. DOI: 10.1056/NEJM200102153440704.

[38]Naumann M, Lowe N J. Botulinum toxin type A in treatment of bilateral primary axillary hyperhidrosis: randomised, parallel group, double blind, placebo controlled trial[J]. BMJ, 2001, 323(7313): 596-599. DOI: 10.1136/bmj.323.7313.596.

[39]Saadia D, Voustianiouk A, Wang A K, et al. Botulinum toxin type A in primary palmar hyperhidrosis: randomized, single-blind, two-dose study[J]. Neurology, 2001, 57(11): 2095-2099.

[40]Campanati A, Bernardini M L, Gesuita R, et al. Plantar focal idiopathic hyperhidrosis and botulinum toxin: a pilot study[J]. Eur J Dermatol, 2007, 17(1): 52-54. DOI: 10.1684/ejd.2007.0094.

[41]Naumann M, So Y, Argoff C E, et al. Assessment: Botulinum neurotoxin in the treatment of autonomic disorders and pain (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology[J]. Neurology, 2008, 70(19): 1707-1714. DOI: 10.1212/01.wnl.0000311390.87642.d8.

[42]Laccourreye O, Akl E, Gutierrez-Fonseca R, et al. Recurrent gustatory sweating (Frey syndrome) after intracutaneous injection of botulinum toxin type A: incidence, management, and outcome[J]. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1999, 125(3): 283-286.

[43]Glaser D A, Galperin T A. Botulinum toxin for hyperhidrosis of areas other than the axillae and palms/soles[J]. Dermatol Clin, 2014, 32(4): 517-525. DOI: 10.1016/j.det.2014.06.001.

[44]Chancellor M B, Elovic E, Esquenazi A, et al. Evidence-based review and assessment of botulinum neurotoxin for the treatment of urologic conditions[J]. Toxicon, 2013, 67: 129-140. DOI: 10.1016/j.toxicon.2013.01.020.

[45]Herschorn S, Gajewski J, Ethans K, et al. Efficacy of botulinum toxin A injection for neurogenic detrusor overactivity and urinary incontinence: a randomized, double-blind trial[J]. J Urol, 2011, 185(6): 2229-2235. DOI: 10.1016/j.juro.2011.02.004.

[46]Schurch B, Stohrer M, Kramer G, et al. Botulinum-A toxin for treating detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a new alternative to anticholinergic drugs? Preliminary results[J]. J Urol, 2000, 164(3 Pt 1): 692-697. DOI: 10.1016/S0022-5347(05)67283-7.

[47]Mangera A, Andersson K E, Apostolidis A, et al. Contemporary management of lower urinary tract disease with botulinum toxin A: a systematic review of botox (onabotulinumtoxinA) and dysport (abobotulinumtoxinA)[J]. Eur Urol, 2011, 60(4): 784-795. DOI: 10.1016/j.eururo.2011.07.001.

[48]De Seze M, Petit H, Gallien P, et al. Botulinum a toxin and detrusor sphincter dyssynergia: a double-blind lidocaine-controlled study in 13 patients with spinal cord disease[J]. Eur Urol, 2002, 42(1): 56-62. DOI: 10.1016/S0302-2838(02)00209-9.

[49]Safari S, Jamali S, Habibollahi P, et al. Intravesical injections of botulinum toxin type A for management of neuropathic bladder: a comparison of two methods[J]. Urology, 2010, 76(1): 225-230. DOI: 10.1016/j.urology.2009.09.087.

[50]Aurora S K, Dodick D W, Diener H C, et al. OnabotulinumtoxinA for chronic migraine: efficacy, safety, and tolerability in patients who received all five treatment cycles in the PREEMPT clinical program[J]. Acta Neurol Scand, 2014, 129(1): 61-70. DOI: 10.1111/ane.12171.

[51]Diener H C, Dodick D W, Turkel C C, et al. Pooled analysis of the safety and tolerability of onabotulinumtoxinA in the treatment of chronic migraine[J]. Eur J Neurol, 2014, 21(6): 851-859. DOI: 10.1111/ene.12393.

[52]Elkind A H, O'carroll P, Blumenfeld A, et al. A series of three sequential, randomized, controlled studies of repeated treatments with botulinum toxin type A for migraine prophylaxis[J]. J Pain, 2006, 7(10): 688-696. DOI: 10.1016/j.jpain.2006.03.002.

[53]Evers S, Vollmer-Haase J, Schwaag S, et al. Botulinum toxin A in the prophylactic treatment of migraine--a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Cephalalgia, 2004, 24(10): 838-843. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2004.00754.x.

[54]Saper J R, Mathew N T, Loder E W, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled comparison of botulinum toxin type a injection sites and doses in the prevention of episodic migraine[J]. Pain Med, 2007, 8(6): 478-485. DOI: 10.1111/j.1526-4637.2006.00168.x.

[55]Padberg M, De Bruijn S F, De Haan R J, et al. Treatment of chronic tension-type headache with botulinum toxin: a double-blind, placebo-controlled clinical trial[J]. Cephalalgia, 2004, 24(8): 675-680. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2004.00738.x.

[56]Schulte-Mattler W J, Krack P, Bo N S G. Treatment of chronic tension-type headache with botulinum toxin A: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study[J]. Pain, 2004, 109(1-2): 110-114. DOI: 10.1016/j.pain.2004.01.016.

[57]Wang S Y, Yue J, Xu Y X, et al. [Preliminary report of botulinum toxin type A injection at trigger point for treatment of trigeminal neuralgia: experiences of 16 cases][J]. Shanghai Kou Qiang Yi Xue, 2014, 23(1): 117-119.

[58]Finzi E, Rosenthal N E. Treatment of depression with onabotulinumtoxinA: a randomized, double-blind, placebo controlled trial[J]. J Psychiatr Res, 2014, 52: 1-6. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2013.11.006.

[59]Wollmer M A, De Boer C, Kalak N, et al. Facing depression with botulinum toxin: a randomized controlled trial[J]. J Psychiatr Res, 2012, 46(5): 574-581. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2012.01.027.

[60]Zhang X, Hu Y, Nie Z, et al. Treatment of Raynaud's phenomenon with botulinum toxin type A[J]. Neurol Sci, 2015, 36(7): 1225-31. DOI: 10.1007/s10072-015-2084-6.

[61]Albanese A, Abbruzzese G, Dressler D, et al. Practical guidance for CD management involving treatment of botulinum toxin: a consensus statement[J]. J Neurol, 2015, 262(10): 2201-2213. DOI: 10.1007/s00415-015-7703-x.

[62]Arnon S S, Schechter R, Inglesby T V, et al. Botulinum toxin as a biological weapon: medical and public health management[J]. JAMA, 2001, 285(8): 1059-1070.

[63]Brin M F. Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology[J]. Muscle Nerve Suppl, 1997, 6: S146-168.

[64]Colosimo C, Tiple D, Berardelli A. Efficacy and safety of long-term botulinum toxin treatment in craniocervical dystonia: a systematic review[J]. Neurotox Res, 2012, 22(4): 265-273. DOI: 10.1007/s12640-012-9314-y.

[65]Truong D. Botulinum toxins in the treatment of primary focal dystonias[J]. J Neurol Sci, 2012, 316(1-2): 9-14. DOI: 10.1016/j.jns.2012.01.019.

[66]王琳, 萬新華. 肉毒毒素治療中和抗體相關(guān)的治療失敗[J]. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2012, 19(1): 68-71. DOI:10.3969/j.issn.1006-2963.2012.01.019.