Q1：肉毒毒素過敏是什么樣的？

首先，肉毒毒素的過敏反應，屬于肉毒毒素注射并發(fā)癥中的系統(tǒng)性反應之一。

系統(tǒng)性癥狀多見發(fā)熱、全身不適、疲倦、乏力、鼻咽炎、感冒樣癥狀、皮疹等，這種癥狀容易與其他疾病的癥狀混淆。

肉毒毒素作為一種蛋白，具有免疫源性，雖然用于美容其所引發(fā)的過敏反應較罕見，但也有報道，2005年，Cote等3年向FDA遞交的肉毒毒素用于美容導致的1031例并發(fā)癥報道中，有29例輕微皮疹以及2例嚴重的過敏性皮疹，但還未有用于美容而導致死亡的嚴重病例發(fā)生。

而在Brin等的Meta分析中，潛在的超敏反應（如注射處紅斑、瘙癢、面部皮疹）在肉毒毒素注射組和安慰劑對照組并無顯著性差異（注射處紅斑、瘙癢、面部皮疹發(fā)生率分別為0.7%vs0.7%，1.3%vs1.4%，0.7%vs1.0%），事實上在對照組中瘙癢和皮疹的發(fā)生率似乎更高，提示此種反應與注射物的類型可能并無直接關系。Brin和Cote兩篇Meta分析的特征見表1。

談過敏之前，我們先來復習一下，過敏的基礎知識：

Coombs和Gell根據(jù)反應發(fā)生的快慢及反應的機轉(zhuǎn)，區(qū)分了四種類型的過敏反應。

I型過敏反應，也叫做速發(fā)型過敏反應，例如過敏性鼻炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘、休克等；

II型過敏反應，又稱為細胞毒性型過敏反應，如溶血性貧血、白血球減少癥、急性腎小球腎炎、血小板減少癥等；

III型過敏反應，即免疫復合物型過敏反應，如慢性腎小球腎炎、風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；

IV型過敏反應，Ⅳ型是由特異性致敏效應T細胞介導的。此型反應局部炎癥變化出現(xiàn)緩慢，接觸抗原24—48h后才出現(xiàn)高峰反應，故稱遲發(fā)型變態(tài)反應。如過敏性皮炎、接觸性皮炎、慢性結核菌感染等。

此外，還有一個概念叫“假性過敏反應”，即并非真正過敏，而是由注射物直接導致的一種機體的反應啦，因此再暴露也不會再過敏。

接下來的圖，可能讓大家不舒服哦，但是重口味看客會很過癮。我們來看看，各種局部的或者全身的肉毒毒素過敏是什么樣子的表現(xiàn)：

1.面部注射肉毒毒素后即刻發(fā)生的輕微過敏反應舉例

這是一例44歲的女性，病人以前沒有藥物過敏反應史。2mL氯化鈉稀釋后，共計注射32U，治療部位是眉間肌、眼輪匝肌和額肌。20分鐘后，患者出現(xiàn)面部紅腫風團。

醫(yī)生們給患者做了皮試。在右前臂注射0.1毫升的毒素進行同一產(chǎn)品的皮內(nèi)試驗。10分鐘后檢查前臂的皮膚。可觀察到的紅斑、水腫性斑塊，直徑約0.5厘米（見下圖）。病人接受了全身皮質(zhì)激素和抗組胺藥，6小時后逐漸改善。在24小時和72小時再觀察，發(fā)現(xiàn)病人已經(jīng)無癥狀。

2.面部注射肉毒毒素后2-3天發(fā)生的中重度過敏反應舉例

一位46歲的女性患者注射肉毒毒素Prosigne改善上面部皺紋。根據(jù)她的臨床病史，在7個月前注射該產(chǎn)品后，她在治療區(qū)域出現(xiàn)水腫和紅斑，進而擴散到整個治療區(qū)域且持續(xù)惡化?；颊咦允?，最壞的時期發(fā)生的24小時和48小時后之間。

醫(yī)生為這個患者進行了皮內(nèi)試驗。測試部位為距離前臂區(qū)肘彎處5cm。Prosign與Botox分別在左右兩臂測試處注射2U。病人在出院前觀察30分鐘，并在24小時內(nèi)返回進行臨床評估，72小時內(nèi)再次進行注射部位的活組織檢查。

24小時后，左前臂上觀察到一個直徑為2～1.3cm的紅斑，面積為0.6厘米丘疹（Prosigne）：

而在右前臂無反應（Botox）：

72小時后，皮疹得到改善，前臂上沒有任何跡象。在這種情況下，醫(yī)生進行了活組織檢查。左前臂活檢組織切片顯示表皮碎片在正常范圍內(nèi)，真皮上部可見水腫。上、網(wǎng)狀真皮呈強陽性。單個核炎性浸潤周圍一些皮膚血管和皮膚附屬器的結構，導致皮膚血管炎。

右前臂標本的組織切片顯示表皮在正常范圍內(nèi)。在上、網(wǎng)狀真皮層，觀察到一些小血管周圍的單個單核炎細胞，病理學家認為表皮和真皮均在正常范圍內(nèi)。

過敏大多數(shù)是由賦型劑引起的，Kamin等在2006年發(fā)表了一篇文章《Anaphylaxisaftervaccinationduetohypersensitivitytogelatin》，研究了由明膠導致的過敏反應。中國的肉毒毒素在其配方中含有明膠，這是可能的國產(chǎn)毒素的過敏發(fā)生率高于進口毒素的原因之一。

你們一定想，還是進口的沒有過敏反應好??！下面的中重度不良反應讓你們知道進口肉毒毒素過敏起來，就像中了彩票呀！

3.肌肉內(nèi)注射進口肉毒毒素后即刻發(fā)生的中重度過敏反應

一名49歲女子于1997年經(jīng)過海綿狀血腫消除后發(fā)展為左側(cè)痙攣性偏癱患者，肉毒毒素治療史為：前面5年Botox后面4年Dysport。注射間隔時間為3至9個月。在2006年4月的治療期間，注射總劑量為1，000單位Dysport（左側(cè)肱骨肌肉250U，左側(cè)屈肌腱伸肌和拇指橈側(cè)肌肌肉250U，左側(cè)屈肌腱肌肉500U）。在肌內(nèi)注射后6小時內(nèi)，在整個左肩、手臂和左乳房的區(qū)域出現(xiàn)節(jié)段性或“假節(jié)段性”發(fā)癢的皮疹。未見發(fā)燒或其他附加癥狀發(fā)生。而患者過敏試驗如刺痛試驗和皮內(nèi)試驗均正常。

醫(yī)生后來的處理方式是繼續(xù)使用Dysport，但是劑量減少50％，無任何不良反應。逐漸恢復至1000單位Dysport的劑量，耐受性良好。

提示我們，就算是過敏了，給予抗過敏治療后，劑量適當減少，患者仍然可以耐受。

另外一名63歲的男子右側(cè)肢體痙攣狀態(tài)注射肉毒毒素?；颊咄瑫r還接受了由加巴噴丁、曲馬多、四氮芥、氯吡格雷和阿托伐他汀組成的穩(wěn)定藥物。從2003年起，他以3個月的定期療程成功接受了900-1100單位的Dysport注射。2006年，治療改為Botox。在首次將100U的Botox注射到左肱肌肉后幾分鐘之內(nèi)，患者感覺不適，并且出現(xiàn)了超過30分鐘的自主神經(jīng)癥狀，例如蒼白和排尿沖動，這對于血管迷走反應是不常見的。血壓和心率保持穩(wěn)定。約30分鐘后，患者出現(xiàn)了發(fā)癢的融合性皮疹（如下圖）。

醫(yī)生用常規(guī)治療過敏的方式，患者在1天內(nèi)皮疹完全消失。

可是皮試結果Botox和Dysport的皮內(nèi)和針刺測試均無顯著差異。三個月后，患者再次用1100單位Dysport治療，無過敏現(xiàn)象發(fā)生。

對于這兩名患者，使用相同的消毒劑（Cutasept?，2-丙醇）和相同的材料（手套，針頭），再次注射肉毒毒素的時候仍然與前次過敏時治療一致。排除了血管內(nèi)注射作為其過敏發(fā)生的進一步潛在原因。Botox和Dysport均根據(jù)制造商的建議用鹽水溶解。兩名患者均未檢查血清抗肉毒毒素抗體。兩名患者之前均未發(fā)生過敏反應。

4.面部注射進口肉毒毒素2天左右出現(xiàn)全身過敏性皮疹舉例

35歲女性，否認既往藥物過敏史。Botox在額部、眉間紋、魚尾紋共注射80U。注射后40h，患者肩背部開始出現(xiàn)米粒大小的紅色皮疹，并逐漸蔓延至側(cè)胸腹部，無其他不適。2天后皮疹開始明顯增多，伴有瘙癢感，且范圍擴大并累及到軀干和四肢(見下圖)，以背部表現(xiàn)最為明顯，皮疹融合成片(見下圖)，包括注射區(qū)在內(nèi)的頭面部未見明顯皮疹?；颊唛_始出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫最高達38.4℃伴有頭痛、寒顫?；颊呔驮\于外院，血常規(guī)檢查大致正常，否認Botox注射前后期曾更換化妝品、食用特殊食物、服用特殊藥物。診斷考慮為Botox注射引起的過敏反應，開始口服氯雷他定，同時抽血查lgE。4天后患者體溫恢復正常；7天后皮疹開始消退，以軀干部病灶消退最快，IgE結果顯示2122U／ml(參考值1—165)，支持過敏診斷，繼續(xù)口服抗過敏藥物；16天后皮疹完全消退。

肉毒毒素過敏致全身性皮疹的病例非常罕見，Mezaki和Rosenfield等曾各報道1例，本病例是第3例。且三者具有一定的共同特點：注射物均為Botox，均為面部注射改善皺紋，皮膚癥狀均出現(xiàn)在注射后30～40h。且頭面部均無明顯累及，在服用抗過敏和/或激素藥物的情況下，癥狀持續(xù)2～3周消退。

對該患者經(jīng)行單刺試驗（prick testing，用于檢測抗體介導的I型超敏反應）和斑貼試驗（patch testing，用于檢測T細胞介導的Ⅳ型超敏反應），前者陰性，后者陽性，證實患者對Botox存在Ⅳ型超敏反應。不排除Botox能夠同時通過多種途徑導致超敏反應、產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)。

5.肉毒毒素注射后發(fā)生的過敏性休克舉例

45歲男性患者，左側(cè)面肌痙攣，既往身體健康，無藥物過敏史。嚴格按照常規(guī)操作，注射肉毒毒素時即感頭中嗡嗡作響，后頭暈、心慌、胸悶、憋氣、眼前發(fā)黑、惡心，繼之全身大汗淋漓、面色蒼白、四肢濕冷、口唇輕度紫紺，立即停止注射，測血壓90/70mmHg(1mmHg=0.133kPa)，心率92次/min，心音弱，脈細沉。考慮為過敏性休克，即給予患者臥床吸氧，肌肉注射腎上腺素1mg，0.5h后患者病情逐漸減輕，血壓升至120/80mmHg，心率84次/min，觀察1h后安全回家。

24歲女性患者，既往有青霉素過敏史，肉毒毒素注射瘦臉，100U。注射后即刻雙側(cè)注射區(qū)出現(xiàn)皮膚發(fā)紅，5min后出現(xiàn)頭暈、惡心、大汗。患者平臥，皮下注射腎上腺素1mg。5min后沒有緩解，再次皮下注射腎上腺素1mg。5min后出現(xiàn)惡心、嘔吐，心率增加。脈搏100次／min，呼吸20次／min，血壓110／90mmHg(1mmHg=0.133kPa)；神志清醒，查體合作。心電圖顯示：竇性心動過速，QTc延長?；颊呷朐汉蠼?jīng)補液支持治療2d后出院，身體狀況正常。

See，“打青霉素過敏能打肉毒毒素嗎？”，這不是一個青霉素過敏患者打肉毒毒素發(fā)生過敏性休克的例子么？

結合前面我們討論的過敏反應的分型，肌內(nèi)注射肉毒毒素后的皮膚過敏反應可歸因于過敏性、假性變態(tài)反應/不耐受反應。

前述案例3中49歲女性過敏發(fā)生的時間和過程符合IV型超敏反應機制或不耐受反應；63歲男子的疾病進展可能與IgE介導的過敏性I型反應相關。兩位患者的皮膚點刺試驗和皮內(nèi)試驗均提示該過敏非I型反應。然而，兩種病例的臨床表現(xiàn)表明不同的致病機制所導致。案例1中44歲女子為I型反應；案例2中46歲女子為IV型超敏反應；案例4中35歲女子為IV型超敏反應；案例5中45歲男性與24歲女性為I型反應。

所以，對于某一時段高敏體質(zhì)者也應該加強注射前的篩查。

怎么樣，過癮不？

Just admit that you love it~~

Q2：打肉毒毒素面部輕度過敏，應該如何處理？

在了解了以上過敏案例的治療之后，我們不難回答這個問題，即按照常規(guī)過敏處理就可以。

紅腫癥狀輕微可以口服抗組胺藥物，氯雷他定或者開瑞坦都可以。

Q3：如果發(fā)生了過敏性休克怎么救？

1) 首先立刻停止注射，患者采取休克臥位，給以氧氣吸入并保溫，不宜搬動患者；并密切觀察體溫、脈搏、呼吸、血壓及瞳孔變化。

2) 立即皮下注射0.1%鹽酸腎上腺素0.5~1.0ml，癥狀如不緩解，可每20~30分鐘皮下或靜脈注射0.5ml，直至脫離危險。（地塞米松/氫化可的松/異丙嗪/本海明均可，肌內(nèi)注射）

3) 抗休克治療：補液、補葡萄糖酸鈣、針刺人中、十宣、涌泉、足三里、曲池等穴。

4) 如果患者呼吸受抑制，可給予呼吸興奮劑肌肉注射，必要時施行人工呼吸；急性喉頭水腫窒息時，可行氣管切開術；如出現(xiàn)呼吸停止時，應立即進行口對口人工呼吸，并準備插入氣管導管控制呼吸，或借助人工呼吸機被動呼吸。

5) 如果患者心臟驟停，立即施行體外心臟按摩術；心腔內(nèi)注射0.1%鹽酸腎上腺1ml；必要時可行胸腔內(nèi)心臟擠壓術。

6) 如果患者肌肉癱瘓松弛無力，皮下注射新斯的明0.5~1.0ml。但哮喘時禁用。

大家總結了口訣：

一停二臥三吸氧，

四腎五補六呼吸；

七按八擠九抗癱，

勿忘肉毒禁忌癥。

最后這一句是提醒大家，如果患者有合并其他癥狀，千萬不要忘記不能用慶大霉素類會加重肉毒毒素作用的藥。

Q4：患者曾經(jīng)打肉毒毒素過敏，現(xiàn)在還能打嗎？

這個問題問得非常好！

還記得“假性過敏反應”嗎？

事實上，臨床中很多患者雖然是過敏的體質(zhì)/曾經(jīng)發(fā)生過過敏，但是發(fā)現(xiàn)后面居然是可以耐受肉毒毒素的。如同筆者總結的這些案例一樣，發(fā)生了對肉毒毒素過敏，在劑量減半之后，仍然可以耐受。提示我們，很有可能這部分人群，是出現(xiàn)了對肉毒毒素注射的短暫的不耐受。

有沒有什么小技巧，可以讓我們篩出來，到底哪些是可以打的，哪些不可以打？

測肉毒毒素過敏/抗藥其實最低的成本是開一支新藥的成本，患者執(zhí)意想試，大家也不要攔著。但是，千萬不要傻到拿你屯的肉毒毒素去給別人試。你是好心想給患者省錢，但是別忘記這個群體的患者本來就是“高敏”，萬一皮試暈倒，或者有心碰瓷，你那年終獎，又飛走了！

國內(nèi)學者參考青霉素的皮試方法，制定了肉毒毒素的皮試方法：

100U／瓶，加注射用0.9％氯化鈉注射液2.5ml溶解后，用1ml注射器取0.1ml再加0.9％氯化鈉注射液0.9ml。于耳垂下方皮膚做真皮內(nèi)注射0.05ml。20min后觀察局部有無紅疹或風團，如有紅疹或風團為陽性反應。

為什么是耳垂下方？前面實驗里不是前臂內(nèi)側(cè)嗎？

那是因為女性面部經(jīng)常使用化妝品，不排除化妝品在肉毒毒素針眼位置的聯(lián)合反應。所以，耳垂下方的皮膚比較適合。

數(shù)學不好的親，可以走開了！

上面是道初賽奧數(shù)題好不好？請問皮試用了多少U？

答：4U/20=0.02U

總結，符合下列條件之一者，可以進行肉毒毒素皮試：

(1)肉毒毒素過敏史者；(2)青霉素或頭孢霉素過敏史者；(3)兩種(含兩種)以上其他藥物過敏史者；(4)敏感性皮膚，對兩種(含兩種)以上化妝品過敏者；(5)季節(jié)性花粉過敏者；(6)兩種(含兩種)以上食物過敏者；(7)其他兩種以上物質(zhì)過敏史者。