2017年諾貝爾生理學(xué)獎授予了三名美國科學(xué)家，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)控制生理節(jié)律的分子機(jī)制”，闡釋了“生物鐘”的運(yùn)行機(jī)制。山東大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教授張慶柱撰文深度解讀2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎及其應(yīng)用，指出生物鐘的精準(zhǔn)是跟人體內(nèi)melatonin（褪黑素）多少相關(guān)，中老年人應(yīng)適當(dāng)服用腦白金補(bǔ)充melatonin，能提高睡眠質(zhì)量，改善整個身體機(jī)能，提高生活質(zhì)量，延緩衰老的進(jìn)程。

以下為山東大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教授張慶柱解讀2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎全文：

瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院在斯德哥爾摩當(dāng)?shù)貢r間10月2日11時35分公布，2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎（The Nobel Prize in Physiology or Medicine）授予三名美國科學(xué)家杰弗里·霍爾(Jeffrey C. Hall)、邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）和邁克爾·揚(yáng)（Michael W. Young）（圖1），以表彰他們“發(fā)現(xiàn)控制生理節(jié)律的分子機(jī)制”。

圖1

圖1 左起分別為Michael W. Young、Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash。

評獎委員會說，人們過去知道包括人類在內(nèi)的許多生物都有內(nèi)在的生物鐘，但是對生物鐘的工作原理長期不清楚，這一直是科學(xué)家探索的課題。今年獲獎?wù)咴谘芯可镧娺\(yùn)行分子機(jī)制方面的成就，解釋了許多動植物和人類是如何讓生物節(jié)律適應(yīng)隨地球自轉(zhuǎn)而來的晝夜變換的。

一、何為生物鐘？

我們說的生物節(jié)律或生理節(jié)律，即晝夜節(jié)律（circadian rhythm），是指每天24小時光／暗周期對有機(jī)體生命活動的影響。在長期的生物進(jìn)化過程中，從原核生物（藍(lán)綠藻到真菌）、植物、無脊椎動物、脊椎動物，到最高級的人類，都能夠運(yùn)用光照周期的信息（晝夜變化和日夜長短變化），預(yù)示即將來臨的季節(jié)變化，調(diào)節(jié)各種生理功能，從而適應(yīng)自然環(huán)境的周期性變化。也就是說，地球生命普遍擁有一套內(nèi)置的時鐘，即生物鐘（biological clock），是生物體內(nèi)周而復(fù)始的節(jié)律，以24小時為周期調(diào)節(jié)生理活動，以適應(yīng)我們這顆行星的自轉(zhuǎn)和晝夜變化。例如，含羞草葉子在黑暗中仍按晝夜規(guī)律開閉（圖2），向日葵在太陽尚未升起時已經(jīng)朝向東方，人在亮如白晝的辦公室里待到半夜照樣犯困——生物的自然節(jié)律并不依賴于外界條件刺激，而是由某種內(nèi)在機(jī)制掌控。鐘表的核心元件是振蕩器，比如鐘擺、機(jī)械振子或石英電路，它們產(chǎn)生穩(wěn)定的周期性振動。

圖2

圖2 一個內(nèi)源性生物鐘

含羞草植物的葉片在白天朝向太陽展開，但在黃昏時合攏（圖片上半部分）。把含羞草放在持續(xù)黑暗的地方（圖片下半部分），葉片仍然保持著它們平時的晝夜節(jié)律，即使沒有光線變化也是如此。

人類的各項生理活動有著顯著的晝夜節(jié)律性變化。在長期的進(jìn)化過程中，保持了夜間安靜睡眠，白天清醒活動的晝夜節(jié)律。人體的各種生理活動，如呼吸、循環(huán)、消化、內(nèi)分泌等也呈現(xiàn)相應(yīng)的晝夜節(jié)律性變化。生物鐘有重要作用。在一天中的不同時段，人體生物鐘可以精準(zhǔn)地調(diào)節(jié)我們的生理機(jī)能，包括激素水平、睡眠需求、體溫和新陳代謝等（圖3）。若外部環(huán)境與生物鐘節(jié)律暫時不匹配，我們就感到不舒服，比如長途飛行之后需要“倒時差”。還有證據(jù)表明，當(dāng)一個人的生活方式與內(nèi)在生物鐘節(jié)律長期不相符時，患上多種疾病的風(fēng)險會增加：晝夜節(jié)律的紊亂，與內(nèi)分泌代謝疾病，例如肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂、嚴(yán)重的腦部疾病，例如阿爾茨海默病，乃至腫瘤的發(fā)生發(fā)展都有關(guān)系。因而提升了人們“對良好的睡眠習(xí)慣的重視”——不要熬夜。

圖3

圖3 生物鐘讓我們的生理能夠預(yù)測并適應(yīng)一天的不同階段。我們的生物鐘可以幫助調(diào)節(jié)睡眠、進(jìn)食、激素釋放、血壓和體溫。

二、生物節(jié)律如何調(diào)節(jié)？

那么在生物體內(nèi)，這個振蕩器是什么？生命時鐘是怎樣“滴答”走動的呢？人們很早就發(fā)現(xiàn)生物節(jié)律特征可以遺傳，隨著分子生物學(xué)發(fā)展，科學(xué)界逐漸提出“生物鐘基因”的設(shè)想。

果蠅的破蛹羽化有著特定節(jié)律（圖4），野生品種只在一天的特定時刻出蛹，周期是24小時。1984年，三名美國科學(xué)家克隆出了“周期”基因，它可以編碼一種在夜間積聚、在白天分解的蛋白質(zhì)，命名為PER，果蠅體內(nèi)的PER蛋白質(zhì)濃度有規(guī)律地變動，振蕩周期正是24小時。至此，人們找到了生物鐘的'振蕩器'，看到了它的振蕩。1994年發(fā)現(xiàn)了第二個生物節(jié)律基因“無時”，其編碼的蛋白質(zhì)被稱為TIM。后來他們又發(fā)現(xiàn)了在這一過程中發(fā)揮作用的其他幾種相關(guān)基因蛋白，涉及到PER蛋白質(zhì)的降解、“周期”基因的啟動等，提出了一個“轉(zhuǎn)錄-翻譯負(fù)反饋環(huán)路（transcription-translation feedback loop，TTFL）”：PER蛋白質(zhì)濃度上升會抑制“周期”基因的活動，阻止基因制造出更多的PER蛋白質(zhì)，導(dǎo)致濃度回落。這種蛋白質(zhì)在細(xì)胞中的數(shù)量變化就引起了細(xì)胞生物節(jié)律的晝夜變化，從而在分子層面較好地揭示了細(xì)胞內(nèi)生物鐘的工作機(jī)制（圖5a、圖5b）。三名美國科學(xué)家由此獲得2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

圖4 果蠅

圖5a顯示了24小時晝夜振蕩中按順序發(fā)生的一系列事件。當(dāng)節(jié)律基因period活躍時，對應(yīng)的信使RNA 被生產(chǎn)出來。信使RNA被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中，并作為模板生產(chǎn)PER蛋白。PER蛋白在細(xì)胞核中累積，period基因活性受到抑制。這導(dǎo)致了抑制反饋機(jī)制，它是晝夜節(jié)律的基礎(chǔ)。

圖5a

圖5a period基因反饋調(diào)節(jié)的簡化圖示

當(dāng)TIM蛋白與PER蛋白結(jié)合在一起之后，它們就能進(jìn)入到細(xì)胞核中，在那里阻斷了period基因的活性，讓這個抑制反饋回路得以閉合成環(huán)。（圖5b）

圖5b

圖5b 一個簡化的晝夜節(jié)律鐘的分子組成。

三、生物鐘與褪黑素（melatonin，MT）

視交叉上核 (suprachiasmatic nucleus,SCN) 是哺乳動物（包括人）最重要的“生物鐘”，它調(diào)節(jié)動物與晝夜節(jié)律相關(guān)的行為活動?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，通過組織損毀技術(shù)搗毀視交叉上核之后，動物的生理和行為晝夜節(jié)律就會消失，證明了視交叉上核的必要性；恢復(fù)它或者移植別的動物的視交叉上核，該動物的生物節(jié)律又可以恢復(fù)，證明了視交叉上核對生物節(jié)律控制的充分性。SCN 是如何作用的？哺乳動物（包括人）眼睛接受的光照信號變化，通過含有視黑質(zhì)（melanopsin）的特殊視網(wǎng)膜光受體細(xì)胞，將外界環(huán)境的光照變化信息傳遞到大腦生物鐘中樞SCN，SCN通過頸上神經(jīng)節(jié)連接松果腺，調(diào)節(jié)松果腺合成分泌褪黑素的晝夜節(jié)律性變化，光照相（light phase）松果體MT合成和分泌減少，暗相（dark phase）MT合成和分泌增加，MT濃度呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性變化，構(gòu)成了視交叉上核 (SCN, suprachiasmatic nucleus)通過光照調(diào)節(jié)松果腺分泌褪黑素的獨特機(jī)制（圖6）。

圖6

圖6 褪黑素的分泌過程

人體內(nèi)存在著調(diào)節(jié)生命活動的生物鐘，其最高控制點位于SCN，通過影響松果體MT分泌，使環(huán)境周期與生物體內(nèi)的內(nèi)源性節(jié)律保持一致，故有人把MT稱為“內(nèi)源性同步子”（zeitgeber）。SCN的生物鐘振蕩機(jī)制來自其中具有自主節(jié)律性的神經(jīng)細(xì)胞，在細(xì)胞培養(yǎng)中可以記錄到這些細(xì)胞的不同時相和不同周期長度的自主動作電位，SCN的生物鐘就由這些復(fù)合的晝夜節(jié)律振蕩器所組成。一方面，哺乳動物眼內(nèi)含有視黑質(zhì)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞感受光照信息，通過視網(wǎng)膜-下丘腦束傳導(dǎo)至SCN，具有調(diào)整生物鐘晝夜振蕩節(jié)律的作用；另一方面，SCN具有密集的褪黑素受體1（MTR1）和褪黑素受體2（MTR2），進(jìn)一步精確地調(diào)整生物鐘的節(jié)律性，使生物體與外界環(huán)境的周期性變化同步。在這里，MT被看作是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的光轉(zhuǎn)換器，把外界環(huán)境的刺激經(jīng)神經(jīng)傳導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)榧に匦盘?，將晝夜變化的信息傳遞給生物體，以適應(yīng)環(huán)境的變化。

總之，MT節(jié)律是一種來自于晝夜生物鐘的傳出性內(nèi)分泌信號，MT的節(jié)律性分泌可作為能夠閱讀該信息所有系統(tǒng)的一種晝夜節(jié)律介質(zhì)。MT節(jié)律好象一種內(nèi)分泌密碼，用來傳達(dá)環(huán)境光／暗周期中的光信號，構(gòu)成生物體24小時晝夜和季節(jié)性時程的變化。褪黑素的分泌具有生物節(jié)律性，除晝夜節(jié)律（circadian rhythm）外，還有季節(jié)節(jié)律（season rhythm）及生命周期節(jié)律（衰老鐘，aging clock）。另外，褪黑素還是調(diào)控其他器官及組織生物節(jié)律活動的主要因素，它主要通過受體（MTR1、MTR2、MTR3）發(fā)揮作用的（圖7）。

圖7

圖7 褪黑素在體內(nèi)其他器官及組織受體分布

四、生物鐘調(diào)節(jié)與褪黑素應(yīng)用

今年諾獎給我們以啟示：生物節(jié)律決定人的晝出夜歸、生老病死，而生物節(jié)律由PER基因和TIM基因調(diào)節(jié)，PER基因和TIM基因由生物鐘控制，生物鐘的精準(zhǔn)是跟人體內(nèi)褪黑素多少相關(guān)。隨著年齡的增長，松果體萎縮直至鈣化，造成褪黑素分泌節(jié)律性減弱或消失，特別是40歲以后，體內(nèi)自身分泌的褪黑素量明顯下降（圖8），導(dǎo)致我們的生物鐘越來越不準(zhǔn)確，對外部環(huán)境變化的適應(yīng)能力越來越弱，中老年人出現(xiàn)想睡而睡不著的被動熬夜現(xiàn)象，睡眠越來越少，人就會生病變老，而睡眠減少是衰老的重要特征之一，因此，對于中老年人適時適量外源性補(bǔ)充褪黑素（腦白金），可使體內(nèi)的褪黑素濃度分布水平和含量維持在年輕狀態(tài)，可以調(diào)整和恢復(fù)晝夜節(jié)律，提高生物鐘的精準(zhǔn)度，不僅能加深睡眠提高睡眠質(zhì)量，更重要的是改善整個身體的機(jī)能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，延緩衰老的進(jìn)程。2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎為外源性褪黑素（腦白金）合理應(yīng)用給予了科學(xué)依據(jù)，是中老年人的一大福音！

圖8

圖8 褪黑素的分泌隨著年齡的增長而不斷減少

本次獲獎?wù)哌~克爾·揚(yáng)（Michael W. Young）說：對于人體節(jié)律的這些發(fā)現(xiàn)，正在解決很多實際問題，也在為個性化醫(yī)療提供可能。比如，人體大腦內(nèi)松果體分泌的褪黑素，可能影響人的晝夜節(jié)律，被廣泛用于調(diào)節(jié)時差和改善睡眠；現(xiàn)在，不少手機(jī)應(yīng)用可以記錄人的睡眠、運(yùn)動情況，并由此推斷每個人的生物鐘，這為某些藥物的給藥時間提供了參考；同時，在一天中，有些時段癌癥細(xì)胞生長比較快，那么抑制癌細(xì)胞的藥物在此時使用，效果可能最為明顯；在植物領(lǐng)域，生命節(jié)律的調(diào)控還可幫助植物獲得更高的產(chǎn)量。所有這些值得人類未來期待！

張慶柱 張連龍

2017年10月8日

來源 / 每日健康養(yǎng)生?

編輯 / 梁曉雨  審稿 / 石雅亮