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胃腸腫瘤領(lǐng)域的世界頂級(jí)學(xué)術(shù)盛會(huì)——美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸腫瘤研討會(huì)（ASCO GI）正在美國(guó)火熱召開。今年的會(huì)議主題是——「多學(xué)科模式下精準(zhǔn)治療的進(jìn)展與創(chuàng)新（Multidisciplinary precision care: progress and innovation）」，聚焦胃腸道腫瘤精準(zhǔn)治療的進(jìn)展與突破。 1 月 19 日，來自浙江省中醫(yī)院的程向東教授，就阿帕替尼用于晚期不可切除胃癌轉(zhuǎn)化治療的 Ahead-G325 研究作了精彩報(bào)告。 該研究是一項(xiàng)多中心、非盲、II 期研究，納入經(jīng)病理組織活檢證實(shí)不可切除的、HER2 陰性、未接受過治療的晚期胃癌病人。給予 2 周期的 S-1/紫杉醇化療聯(lián)合阿帕替尼靶向治療，根治性手術(shù)前給予 1 周期的 S-1/紫杉醇化療，手術(shù)后 4～6 周給予 3 個(gè)周期的 S-1+阿帕替尼輔助化療。主要研究終點(diǎn)為 R0 切除率。 目前已入組 33 例。28 例可評(píng)價(jià)，其中 21 例獲得部分緩解（PR）、5 例疾病穩(wěn)定（SD）、2 例疾病進(jìn)展（PD），客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為 75.0% 和 92.9%。21 例 PR 患者中，有 3 例拒絕手術(shù)，其余 18 例接受手術(shù)的患者全部達(dá)到 R0 切除。 治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為 73.9%，主要是中性粒細(xì)胞減少（60.9%）、白細(xì)胞減少（52.2%）、血紅蛋白減少（47.8%），非血液學(xué)毒性主要為高膽紅素血癥、蛋白尿、手足綜合征、口腔黏膜炎、疲勞等，無嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生。 該研究結(jié)果初步顯示，不可切除的晚期胃癌病人可以從阿帕替尼聯(lián)合 S-1/紫杉醇的轉(zhuǎn)化治療中獲益，治療方案安全性良好。 報(bào)告結(jié)束，研究者以及報(bào)告者程向東教授就 Ahead-G325 研究的背景、入組情況、研究意義等接受了丁香園的訪問。 丁香園 恭喜程院長(zhǎng)，您和您的團(tuán)隊(duì)的 G325 研究入選了今年 ASCO GI ，請(qǐng)您介紹一下該研究的背景。 程向東教授：中國(guó)是胃癌大國(guó)，每年新增胃癌病例 40 多萬，而這當(dāng)中有 30%～40% 是晚期胃癌病人。晚期病人在初診時(shí)已經(jīng)失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，按照 NCCN 指南或者國(guó)內(nèi)指南都應(yīng)該進(jìn)行姑息治療和支持治療。 2000 年以后，有很多新型藥物出現(xiàn)，國(guó)際上出現(xiàn)了很多著名的關(guān)于晚期胃癌的 III 期臨床試驗(yàn)，如 V325、ToGA 研究、REAL 2 研究等，而且很多結(jié)果是陽性結(jié)果。 但是，病人的平均中位生存期都在 10 個(gè)月左右，即使是 HER2 陽性病人，用了曲妥珠單抗后中位生存期也只有 13.8 個(gè)月。 這個(gè)結(jié)果與醫(yī)生、病人的期望值相差甚遠(yuǎn)，所以我們一直在思考怎么辦。其他腫瘤如晚期卵巢癌等，給了我們一些啟示：病人如果進(jìn)行很好的轉(zhuǎn)化治療，將不可切除轉(zhuǎn)化為可切除的狀況，再外科干預(yù)，或許可以從中獲益。 晚期胃癌的的轉(zhuǎn)化性治療是近幾年非常熱門的一個(gè)話題，特別是在東亞地區(qū)，包括中國(guó)。近 5 年，很多中心發(fā)起了這方面的研究，雖然研究級(jí)別并未很高，也不是 III 期臨床試驗(yàn)，但有很多單中心的 II 期臨床試驗(yàn)以及單中心或多中心的回顧研究。 從這些研究當(dāng)中，我們可以看到，這類病人經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療以后，如果能進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，病人可以獲益且中位生存時(shí)間是明顯優(yōu)于不能轉(zhuǎn)化成功的病人。 基于這樣的現(xiàn)狀，我們發(fā)起了這項(xiàng)研究——阿帕替尼聯(lián)合 S-1、紫杉醇的化療方案對(duì)不可切除晚期胃癌的轉(zhuǎn)化性治療的初步探索。 丁香園 研究中對(duì)病人的選擇有哪些要求？ 入組特征是怎樣的？ 程向東教授：晚期病人不像早期或中晚期可手術(shù)的胃癌病人那么單一，他們的范疇非常大、也非常復(fù)雜。我們過去做過這方面的嘗試，發(fā)起這項(xiàng)研究之前完成的 2 個(gè) II 期臨床試驗(yàn)中，我們沒有對(duì)病人進(jìn)行框定——只要是晚期病人就滿足我們?nèi)脒x的標(biāo)準(zhǔn)。 這次試驗(yàn)，我們結(jié)合了 REGATTA 研究的經(jīng)驗(yàn)，將病人鎖定成單個(gè)不可切除因素，也就是滿足 5 個(gè)不可切除因素任何一個(gè)就可以入選，包括：16 組淋巴結(jié)陽性、第二站淋巴結(jié)＞3cm 或融合成團(tuán)、肝轉(zhuǎn)移、腹膜縱膈轉(zhuǎn)移、卵巢轉(zhuǎn)移。 丁香園 晚期不可切除胃癌的轉(zhuǎn)化治療研究一直在探索中，您認(rèn)為這些研究對(duì)臨床實(shí)踐有怎樣的意義？ 程向東教授：晚期胃癌的轉(zhuǎn)化治療方案目前沒有金標(biāo)準(zhǔn)，很多方案來源于晚期胃癌的 III 期臨床研究，比如鉑類藥物、氟尿嘧啶類藥物和紫杉類藥物的組合，有二聯(lián)的、三聯(lián)的。臨床上化療藥容易出現(xiàn)耐藥，一般出現(xiàn)在化療 3～4 個(gè)療程之后。 近幾年來，臨床靶向藥物發(fā)展迅猛，特別是在肺癌、乳腺癌、軟組織腫瘤等領(lǐng)域。胃癌領(lǐng)域中，ToGA 研究給我們帶來希望，HER2 陽性的病人聯(lián)合曲妥珠單抗治療，病人的 OS 明顯延長(zhǎng)。然而，國(guó)內(nèi)病人中 HER2 陽性只占了 10% 左右，所以絕大多數(shù)病人并不能從曲妥珠單抗中獲益。 血管生成在腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到非常重要的作用，抗血管生成藥物雷莫蘆單抗在臨床當(dāng)中得到了很好的驗(yàn)證。 兩年前，恒瑞公司自主研發(fā)的小分子口服抗血管生成藥物阿帕替尼在晚期胃癌三線和四線治療當(dāng)中得到了很好的驗(yàn)證。所以我們思考，抗血管生成藥物聯(lián)合化療在晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療中是否能夠有所作為，于是我們發(fā)起了這項(xiàng)臨床研究。 到目前為止，我們的初步結(jié)果是非常令人滿意的，21 例達(dá)到 PR，18 例進(jìn)行了手術(shù)治療且達(dá)到 R0 切除，對(duì)于這項(xiàng)臨床研究的后期結(jié)果我們充滿期待。 丁香園 胃癌的轉(zhuǎn)化研究接下來的路應(yīng)該怎么走？從哪方面進(jìn)行探索？ 程向東教授：晚期胃癌的轉(zhuǎn)化治療研究才剛剛起步，有非常多的問題需要我們回答和探索。 我們此次的臨床研究，在前期，我們做過細(xì)胞學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物、聯(lián)合紫杉醇的協(xié)同作用是非常顯著的，但畢竟在人體和細(xì)胞學(xué)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是有很大的差距的。 而研究的初步結(jié)果是令人滿意的，它的結(jié)果證實(shí)阿帕替尼聯(lián)合 S-1 和紫杉醇對(duì)晚期不可切除胃癌的轉(zhuǎn)化治療是可行的。所以接下來，我們計(jì)劃擴(kuò)大樣本量，開展隨機(jī)對(duì)照的 III 期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)阿帕替尼聯(lián)合化療藥物在晚期胃癌的轉(zhuǎn)化治療中的作用和前景。 還有轉(zhuǎn)化治療的療程或者手術(shù)時(shí)機(jī)的問題。目前國(guó)內(nèi)和國(guó)際上對(duì)于轉(zhuǎn)化治療有兩個(gè)鮮明觀點(diǎn)：
其實(shí)這兩個(gè)觀點(diǎn)都有道理，但是我們都無法回答哪個(gè)觀點(diǎn)是正確的，需要未來進(jìn)一步的探索。 此外，化療方案、化療藥與靶向藥物聯(lián)合的問題，也是我們以后需要關(guān)注的非常重要的研究方向。 |
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