記得上學(xué)的時(shí)候經(jīng)常會(huì)被老師提問抗血小板藥物的作用機(jī)制，抗血小板藥物我們天天在用，可是其作用機(jī)制是不是能搞得非常明白呢？今天我們一起學(xué)習(xí)一下吧。

血小板為無(wú)核細(xì)胞，在循環(huán)中壽命為10天，血小板的基本生理功能是粘附、聚集、釋放和分泌顆粒內(nèi)容物（如ADP、5-羥色胺等），靜息狀態(tài)的血小板轉(zhuǎn)變?yōu)樯砉δ艿臓顟B(tài)即為血小板的活化。血小板活化后能提供磷脂表面，促進(jìn)血液凝固的進(jìn)行，形成由纖維蛋白包繞血小板組成的血栓。

抗血小板藥根據(jù)其作用機(jī)制可分為：A、抑制血小板代謝的藥物：包括環(huán)氧化酶抑制藥、TXA2受體阻斷藥和TXA2合成酶抑制藥、腺苷酸環(huán)化酶活化藥和磷酸二酯酶抑制藥等；B、干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物；C、抑制凝血酶的藥物；D、血小板GpIIb/IIIa受體阻斷藥（glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitor， GPI）等。

A、抑制血小板代謝的藥物：血小板被各種途徑的激動(dòng)劑（膠原，ADP，血小板激活因子，凝血酶等）激活后，很快地反應(yīng)性激活COX-1和TXA2合成酶，在這些酶的催化下，血小板可將膜磷脂釋放的花生四烯酸合成為前列烷素(主要為TXA2)。TXA2通過(guò)自身合成釋放的方式不斷放大激活信號(hào)，并可進(jìn)一步引起血小板永久性凝集。血管內(nèi)膜亦存在COX-1以及PGI₂合成酶，亦能催化花生四烯酸形成PGI2。阿司匹林能不可逆性抑制了COX-1活性，進(jìn)而使血小板和血管內(nèi)膜TXA2和PGI₂生成分別減少。鑒于血小板的壽命僅10天，且與血管內(nèi)膜相比無(wú)蛋白質(zhì)生物合成能力，不可能再生成新的COX-1因此，每天給予小劑量阿司匹林（一般40mg）即可顯著減少TXA₂水平而對(duì)PGI₂水平無(wú)明顯影響。腦內(nèi)COX-2過(guò)表達(dá)與老年性癡呆有關(guān)，認(rèn)為每日服用100mg對(duì)老年性癡呆發(fā)生有阻遏作用。阿司匹林胃腸道反應(yīng)的機(jī)制至少有兩個(gè)：TXA2介導(dǎo)的血小板功能受損及PGE2介導(dǎo)的胃粘膜保護(hù)屏障受損。前者是非劑量依賴性的，最小起效劑量為30mg/天，后者為劑量依賴性的。

75-100mg阿司匹林可使上消化道出血的危險(xiǎn)性增加2倍，這是采用任何其它手段如腸溶劑、進(jìn)食時(shí)服用等都不能再減少的副作用發(fā)生率。其它非作用于COX系統(tǒng)的抗血小板藥發(fā)生上消出血的危險(xiǎn)度相似。因此，當(dāng)發(fā)生血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)非常小的時(shí)候（<1%>年），抗血栓治療沒有明顯的保護(hù)作用，可不使用抗血栓治療。

B、ADP受體阻滯劑

人類血小板包括三種不同的ADP受體：P2Y1、P2Y12、P2X1。P2X1 是配體門控離子通道，P2Y1、2Y12是與不同的兩種G蛋白藕連的受體。 其中P2Y1、P2Y12 是ADP作用的受體，也是ADP受體阻滯劑作用靶點(diǎn)。

P2Y1是ADP誘導(dǎo)血小板聚集反應(yīng)中的主要受體。但P2Y1 受體拮抗劑對(duì)ADP誘導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶抑制并沒有效果。血小板的另一個(gè)ADP受體是P2Y12受體，是噻氯吡啶、氯吡格雷等作用的靶點(diǎn)。ADP與P2Y12受體結(jié)合，P2Y12受體與Gi蛋白藕連，抑制血小板的腺苷酸環(huán)化酶的活化，降低了血小板中CAMP的水平，誘發(fā)血小板的聚集。主要包括噻氯吡啶、氯吡格雷及新型的普拉格雷、替格瑞洛。  

氯吡格雷對(duì)血小板的抑制作用在于選擇性阻斷ADP結(jié)合部位，但并不改變?cè)摻Y(jié)合點(diǎn)的活性。對(duì)ADP受體構(gòu)型永久性（不可逆）的改變導(dǎo)致了這一類藥對(duì)血小板抑制的累積效應(yīng)及停藥后的收尾效應(yīng)。氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)與阿司匹林非常相似，如阿司匹林在停藥后，血小板功能的完全恢復(fù)需要7天左右的時(shí)間。兩者對(duì)血小板的抑制都有累積效應(yīng)，表現(xiàn)為在很短的藥物半衰期內(nèi)對(duì)血小板蛋白（受體或酶）產(chǎn)生不可逆性的失活作用，這樣的作用在24小時(shí)的服藥間期間不可恢復(fù)。氯吡格雷需經(jīng)過(guò)肝臟代謝后才能發(fā)揮作用（這一過(guò)程中代謝產(chǎn)物易與其他藥物發(fā)生相互作用，導(dǎo)致藥效的個(gè)體間差異較大），反應(yīng)性與CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)，CYP2C19*2或*3是導(dǎo)致功能失活最重要的等位基因。多達(dá)55％的東亞人群中含有－多態(tài)等位基因（包括純合子及雜合子），這些人群對(duì)氯吡格雷反應(yīng)差，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高。起效較慢，75 mg/天需要4~5天才能達(dá)到滿意效果，300 mg/天需4~6小時(shí)起效，600 mg/天需要2小時(shí)，有時(shí)無(wú)法滿足急診PCI需求；

普拉格雷是第三代噻吩并吡啶類藥物，也是一種前體藥物，不可逆地阻斷P2Y12受體上的ADP結(jié)合位點(diǎn)。普拉格雷的活性代謝物比氯吡格雷的活性代謝物更穩(wěn)定，血漿濃度較高，可更迅速地產(chǎn)生血小板抑制作用，作用可預(yù)測(cè)。

替格瑞洛能夠可逆地結(jié)合P2Y12受體。它是一種直接作用藥物，不需要通過(guò)肝臟代謝來(lái)發(fā)揮作用。替格瑞洛需每天給藥兩次，因?yàn)樗c受體結(jié)合是可逆的且半衰期為6-12小時(shí)。替格瑞洛的抗血小板作用更迅速、有效且可預(yù)測(cè)。出血高危患者禁用。

不同的P2Y12抑制劑轉(zhuǎn)換見相關(guān)指南。本文略。

C、抑制凝血酶的藥物；凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑，也屬于抗凝藥，本文略。

D、血小板GpIIb/IIIa受體阻斷藥：

GpIIb/IIIa是血小板上含量最多的膜糖蛋白，功能是作為纖維蛋白原的受體，在正常循環(huán)中的血小板不能與血漿纖維蛋原結(jié)合，只有當(dāng)生理性誘導(dǎo)劑如ADP、膠原等使血小板活化后，血小板膜表面的GpIIb/IIIa發(fā)生構(gòu)型改變，暴露出纖維蛋白原的識(shí)別位點(diǎn)，才能使纖維蛋白原與其結(jié)合引起跨膜信息傳遞，進(jìn)一步活化血小板，引起釋放反應(yīng)，加速血小板血栓的形成。可見，纖維蛋白原與GpIIb/IIIa的結(jié)合是生理性誘導(dǎo)劑引起血小板聚集的最后共同通路?？诜?/span>GPIIb/IIIa受體阻滯劑對(duì)該受體部分/不完全的抑制作用，并沒有觀察到臨床的預(yù)防作用，卻帶來(lái)了劑量依賴性的出血并發(fā)癥。常用靜脈藥是替羅非班，在冠脈血管成形術(shù)患者中應(yīng)用替羅非班，兩步靜脈輸注方案與肝素及阿司匹林聯(lián)用，幾乎對(duì)所有患者都可達(dá)到抑制體外ADP誘導(dǎo)的血小板聚集大于90%。5分鐘推注并維持輸注可快速達(dá)到近乎最大程度的抑制。停止輸注后，血小板功能迅速恢復(fù)到基線水平。