自1995年NINDS研究發(fā)表以來，“阿替普酶”靜脈溶栓一直是超早期急性缺血性腦血管病的標準治療方法。隨著ECASS Ⅲ研究和IST Ⅲ研究的公布，靜脈溶栓的時間窗和年齡范圍被進一步擴大，同時也更加強調(diào)了靜脈溶栓的重要性。那么，靜脈溶栓后應該何時開始抗血小板治療？應該選用哪種抗血小板藥物？使用多大劑量？

在“美國卒中協(xié)會和心臟病協(xié)會2013版缺血性卒中急性期治療指南”中指出，對于接受“阿替普酶”靜脈溶栓的患者，不推薦在24小時之內(nèi)使用阿司匹林或其他抗血小板藥物（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）；對于非溶栓的急性缺血性卒中患者，應在發(fā)病后24～48小時內(nèi)口服“阿司匹林”，起始劑量為325mg（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。

在“中國急性缺血性腦卒中診治指南2014”中推薦，對于溶栓治療者，“阿司匹林”等抗血小板藥物應在溶栓24小時后開始使用（I級推薦，B級證據(jù)）；對于不符合溶栓適應癥且無禁忌癥的缺血性卒中患者應在發(fā)病后盡早給予口服“阿司匹林”，劑量為150～300 mg／d（I級推薦，A級證據(jù)），急性期后可改為預防劑量（50～325 mg／d）。

可見，國內(nèi)外指南均明確指出，對于非溶栓的急性缺血性卒中患者，應使用負荷劑量的“阿司匹林”（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。而對于溶栓患者，“阿司匹林”等抗血小板藥物應在溶栓24 小時后開始使用。國內(nèi)外指南均沒有明確說明溶栓后“阿司匹林”的使用劑量，有無其他抗血小板藥物可供選擇？雖然各指南的推薦內(nèi)容相似，但證據(jù)等級和推薦級別具有差異。

臨床有部分接受靜脈溶栓的患者表現(xiàn)為溶栓后短暫的病情好轉(zhuǎn)，隨后再次加重，但CT又未顯示癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial haemorrhage，SICH）。NINDS研究中溶栓后好轉(zhuǎn)再惡化（Clinical deterioration following improvement，DFI）的比例為13%，這部分患者的預后不良。

73%的DFI與再通血管的再閉塞有關(guān)。綜合多項研究的結(jié)果，靜脈溶栓后血管的再通率約為46%，其中有14～34%會發(fā)生再閉塞。在一項持續(xù)TCD監(jiān)測的研究中，接受溶栓的患者在治療后短時間內(nèi)有20%～34%發(fā)生再閉塞。再閉塞不僅使患者的病情加重，更與不良預后直接相關(guān)。與此相對應的是，人們所重視與擔心的SICH的整體發(fā)生率只有2.4%，24小時內(nèi)致命性SICH的發(fā)生率只有0.28%。因此，再閉塞對患者不良預后的影響遠遠大于SICH。

再閉塞起始于血小板活化。溶栓激活了凝血機制，使血小板聚積，這一過程在溶栓后2小時達高峰。此外，血管再通后內(nèi)皮細胞損傷及血栓脂質(zhì)核心的暴露進一步促進了血小板聚積，這些均可導致再通血管的再閉塞。

在國內(nèi)外有關(guān)急性缺血性卒中急性期治療指南中，均推薦在溶栓后24小時給予“阿司匹林”治療。溶栓后24小時使用阿司匹林，目的是盡量減少可能的SICH。但根據(jù)美國指南的證據(jù)等級，這一原則缺乏客觀的前瞻性臨床研究的支持。

NINDS研究的亞組分析表明，早先服用阿司匹林的患者，溶栓效果更好，不良預后的發(fā)生率更低，同時，SICH的發(fā)生率與早先未使用阿司匹林的患者相比并無變化。Diedler J等人進行了一項回顧性研究，結(jié)果表明，溶栓時正在接受“抗血小板”治療的患者，SICH的發(fā)生率、短期死亡率與溶栓時未接受“抗血小板”治療的患者相比，均無統(tǒng)計學差異。這些結(jié)果提示，對于溶栓患者，早期使用“阿司匹林”有可能在不增加SICH幾率的基礎上改善預后。

Amaro S等人在一項研究中回顧性分析了172例急性缺血性卒中溶栓患者，其中139例在24小時內(nèi)接受“抗血小板”治療，33例按常規(guī)在24小時后接受相應治療。結(jié)果顯示，3天時，早期“抗血小板”治療組的血管再通率更高；90天時，早期“抗血小板”治療組的功能預后顯著好于標準治療組，且兩組SCIH的比例無統(tǒng)計學差異。

2012年，Zinkstok SM等人在Lancet上發(fā)表了ARTIS研究。這是首個溶栓后早期使用阿司匹林的前瞻性研究。該研究采用多中心、開放式隨機對照設計，盲法終點評價。全部受試者均為發(fā)病4.5h內(nèi)接受“阿替普酶”（0.9mg/Kg）靜脈溶栓的患者，隨機分為“早期使用阿司匹林組”和“對照組”。前者在溶栓后1.5h給予靜脈滴注“阿司匹林”300mg；對照組按常規(guī)在溶栓后24小時開始使用“阿司匹林”。結(jié)果顯示，3個月時，“早期使用阿司匹林組”中預后良好的比例為54%；“對照組”為57.2%，兩組間無統(tǒng)計學差異；3個月時“早期使用阿司匹林組”的死亡率是11.2%，對照組是9.7%，（P=0.54）；“早期使用阿司匹林組”中發(fā)生SICH的患者更多（P=0.04）。對于全體患者，在導致預后不良的原因中，初始卒中是最主要的因素；但在“早期使用阿司匹林組”，SICH是最主要的因素?？傮w看，ARTIS研究中早期使用阿司匹林的患者，長期預后并無改善，且SICH的發(fā)生率增加。盡管結(jié)果陰性，但由于該研究系首個有關(guān)溶栓后早期使用阿司匹林的臨床研究，仍得到廣泛關(guān)注。依據(jù)該研究結(jié)果，美國指南中未改變?nèi)芩ê蟆鞍⑺酒チ帧钡耐扑]使用時間，仍為溶栓后24h。ARTIS研究結(jié)果陰性，可能存在以下原因：入組患者無病情嚴重程度、發(fā)病機制方面的篩選；“阿司匹林”用量較大（300mg），且為靜脈給藥；用藥前未復查CT，未除外已發(fā)生的SICH。

國內(nèi)外指南均未對溶栓后“阿司匹林”的使用劑量做出具體推薦，這可能來源于一種“兩難境地”：對于急性缺血性卒中患者，應使用負荷劑量的阿司匹林（150～300mg/d）；但溶栓后使用大劑量“阿司匹林”又擔心SCIH的風險。ARTIS研究顯示，早期使用300mg“阿司匹林”可導致SCIH風險增加。盡管ARTIS研究中，“阿司匹林”的使用時間是溶栓后90分鐘之內(nèi)，且為靜脈給藥，但這一結(jié)果也足以導致對溶栓后使用負荷劑量“阿司匹林”的擔心。目前，尚缺乏設計良好的溶栓后使用不同劑量“阿司匹林”的頭對頭研究。因此，在臨床實踐中，“阿司匹林”的使用劑量只能遵循個體化的原則。

本文對靜脈溶栓后抗血小板藥物的使用時間、方法和劑量做了簡要總結(jié)和回顧?？傊?，目前指南所推薦的有關(guān)急性缺血性卒中靜脈溶栓后抗血小板藥物的使用原則，在使用時間、藥物選擇及使用劑量方面，尚缺乏具體的循證醫(yī)學證據(jù)。未來，需要設計良好的臨床研究來回答上述問題。特別是在溶栓后“阿司匹林”的使用時機方面，如能在ARTIS研究的基礎上進行調(diào)整，排除高齡、心源性栓塞、昏迷或病情危重、梗死體積較大、溶栓時間較晚及溶栓前服用抗凝劑的患者，同時減少阿司匹林的用量和給藥方式，在給藥前進行CT檢查以除外已經(jīng)發(fā)生的SICH，則有可能獲得不同的結(jié)果。