下期隨筆預(yù)告:恒格列凈、瑞格列汀,別再傻傻分不清——DPP-4、SGLT-2比較分析 前幾天微信群里看到有人講他一個(gè)30多歲的朋友2010年發(fā)現(xiàn)糖尿病,2012年發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病,后續(xù)雖然用胰島素控制血糖,但是腎功能不全越來(lái)越嚴(yán)重,要去北大醫(yī)院看腎功能不全。震驚之余又覺(jué)得是意料之中,美國(guó)的糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)率50-60%,估計(jì)國(guó)內(nèi)僅三分之一左右,發(fā)現(xiàn)糖尿病兩年就進(jìn)展到糖尿病腎病也不少見(jiàn)。 我一直認(rèn)為糖尿病是最可怕的慢性病,危害遠(yuǎn)大于高血壓、高血脂、高尿酸,僅次于癌癥,所以全球來(lái)看糖尿病也是僅次于腫瘤的第二大市場(chǎng)。得了糖尿病,意味著全身都泡在高糖中,古代常用糖、鹽來(lái)保存食物,高糖環(huán)境連微生物都生存困難,更別提人體細(xì)胞了。 國(guó)內(nèi)糖尿病領(lǐng)域,一方面是一些可怕現(xiàn)實(shí),1.5億糖尿病前期患者,1.1億糖尿病患者,發(fā)現(xiàn)患者5000多萬(wàn),治療患者3000萬(wàn),治療血糖達(dá)標(biāo)率三分之一左右。 另一方面,今年國(guó)內(nèi)糖尿病藥物領(lǐng)域發(fā)生了巨大變化,可謂是新型糖尿病藥物的元年,其中,3個(gè)SGLT-2抑制劑恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈獲CFDA批準(zhǔn)上市,5個(gè)DPP-4抑制劑西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀進(jìn)入醫(yī)保乙類(lèi),GLP-1激動(dòng)劑利拉魯肽談判進(jìn)入醫(yī)保,報(bào)銷(xiāo)后已經(jīng)跟口服降糖藥的價(jià)格具有可比性了。這些變化勢(shì)必對(duì)傳統(tǒng)口服藥市場(chǎng)造成較大的沖擊,誕生新的重磅降糖藥品種,催生投資機(jī)會(huì)。
2016年全球450億美元左右的市場(chǎng)中,胰島素占據(jù)大概50%左右,DPP-4占據(jù)25%左右,GLP-1占12%左右,SGLT-2占6%左右。篇幅所限,本篇主要討論GLP-1,下次再詳細(xì)討論DPP-4、SGLT-2。
1、什么是GLP-1激動(dòng)劑
早在60年研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖更能刺激胰島素分泌,推測(cè)有食物經(jīng)過(guò)胃腸道時(shí)能產(chǎn)生促進(jìn)胰島素分泌的物質(zhì)。隨著研究深入,發(fā)現(xiàn)這是人體內(nèi)一種腸源性激素,在進(jìn)食后,該類(lèi)激素可促進(jìn)胰島素分泌,發(fā)揮葡萄糖濃度依賴(lài)性降糖作用。腸促胰素主要GLP-1和糖依賴(lài)性胰島素釋放肽(GIP)組成,其中GLP-1在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著更為重要的作用。 后來(lái)發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者“腸促胰素效應(yīng)”受損,主要表現(xiàn)為進(jìn)餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小,但其促進(jìn)胰島素分泌以及降血糖的作用并無(wú)明顯受損,因此GLP-1及其類(lèi)似物可以作為2型糖尿病治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。 簡(jiǎn)而言之,GLP-1激動(dòng)劑是一類(lèi)新型的胰島素促泌劑,隨后研究發(fā)現(xiàn)GLP-1的降糖效果是血糖依賴(lài)型,低血糖時(shí)作用明顯減弱,因此低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也很低,LEDA-3試驗(yàn)持續(xù)了52周,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。除了安全降糖外,GLP-1還能延遲胃排空、增加飽脹感,起到減肥的效果,部分GLP-1激動(dòng)劑還發(fā)現(xiàn)具有輕度降壓、保護(hù)腎臟、減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、促進(jìn)胰島細(xì)胞再生的作用。 總結(jié)一下GLP-1激動(dòng)劑的四個(gè)主要特點(diǎn):降糖效果強(qiáng)(僅次于胰島素)、減肥、低血糖風(fēng)險(xiǎn)極低、可能有心血管獲益。 2、GLP-1都有哪些?
剛剛講了GLP-1的各種好,但是GLP-1還有個(gè)問(wèn)題,就是極易被DPP-4降解,半衰期不到兩分鐘,自然原生態(tài)的GLP-1沒(méi)法用,開(kāi)發(fā)半衰期更長(zhǎng)的GLP-1類(lèi)似物成為了個(gè)大藥企的目標(biāo)。 最先上市的是禮來(lái)的艾塞那肽(Byetta),是用蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類(lèi)似物,由39個(gè)氨基酸組成,與GLP-1大約有53%的同源性,百泌達(dá)(Byetta)于2005年美國(guó)獲批,因?yàn)榘胨テ谥挥?.4小時(shí)、每天需要注射兩次,2012年禮來(lái)和Amylin開(kāi)發(fā)的一周注射一次的長(zhǎng)效艾塞那肽(Bydureon)上市(艾塞那肽后被賣(mài)給阿斯利康),逐漸取代短效艾塞那肽的市場(chǎng)。 2010年諾和諾德將脂肪酸側(cè)鏈修飾過(guò)的GLP-1利拉魯肽上市,利拉魯肽跟人有97%同源性,大大降低了免疫原性,而且在降糖、減肥效果方面效果顯著,上市后立即成了重磅藥品,2016年作為降糖藥銷(xiāo)售29.7億美元,另外作為減肥藥銷(xiāo)售2.3億美元,成為銷(xiāo)售量最高的GLP-1。 由于GLP-1注射劑需要注射,使用起來(lái)不太方便,長(zhǎng)效GLP-1成為發(fā)展趨勢(shì),除了長(zhǎng)效艾塞那肽外,2014年兩款一周注射一次的GLP-1激動(dòng)劑阿必魯肽、度拉魯肽相繼驚艷上市,但是阿必魯泰在降糖作用上相對(duì)較弱,上市后明顯遜于度拉魯肽,2016年度拉魯肽銷(xiāo)售額9.26億美元,GLP-1中僅次于利拉魯肽,2017年上半年實(shí)現(xiàn)了147%的增長(zhǎng),銷(xiāo)售額達(dá)8.53億美元。
然而好景不長(zhǎng),度拉魯肽今年迎來(lái)了重磅競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手索馬魯肽上市,今年10月19日FDA專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)以16:0的投票結(jié)果推薦批準(zhǔn)索馬魯肽的上市申請(qǐng),將對(duì)現(xiàn)有GLP-1市場(chǎng)造成沖擊。
3、GLP-1哪家強(qiáng)?國(guó)外看索馬魯肽,國(guó)內(nèi)還看利拉魯肽。
先說(shuō)我們的觀點(diǎn),就目前的數(shù)據(jù)來(lái)看,索馬魯肽國(guó)外一統(tǒng)江湖應(yīng)該沒(méi)什么問(wèn)題,國(guó)內(nèi)暫時(shí)還看利拉魯肽。 3.1 索馬魯肽有望成為終極GLP-1 索馬魯肽的地位主要由一系列的臨床試驗(yàn)SUSTAIN 1-7,頭對(duì)頭比較了索馬魯肽和其他降糖藥的降糖、減肥效果以及安全性。先是把西格列汀奚落了一番,西格列汀跟索馬魯肽比降糖和減肥實(shí)在有些羸弱,然后把一周一次的長(zhǎng)效艾塞那肽和度拉魯肽吊打了一番,無(wú)論是降糖和減肥效果都顯著優(yōu)于長(zhǎng)效艾塞那肽和度拉魯肽,接著又去挑戰(zhàn)降糖藥老大——甘精胰島素,對(duì)的,就是去挑戰(zhàn)胰島素,降糖效果比基礎(chǔ)量的甘精胰島素(10u/天)還強(qiáng),最后,連自家兄弟也不放過(guò),在減重方面,索馬魯肽也表現(xiàn)出了比減肥藥Saxenda(利拉魯肽)更好的效果(15% vs 10%)。
在基線(xiàn)體重95kg和BMI≥33.5kg/m2的2型糖尿病患者中,索馬魯肽每周1次0.5mg和1.0mg治療40周后可分別減重4.6kg和6.5kg,度拉魯肽每周1次0.75mg或1.5mg分別減重2.3kg和3.0kg。索馬魯肽每周1次0.5mg和1.0mg組減重5%以上的患者比例分別為44%和63%,度拉魯肽每周1次0.75mg或1.5mg組分別為23%和30%。 簡(jiǎn)言之、索馬魯肽在降糖和減肥方面完勝度拉魯肽。除此之外,索馬魯肽在心血管獲益方面也不含糊,索瑪魯肽能降低26%的心血管事件發(fā)生率。
更逆天的是,索馬魯肽還能口服?。乃幋鷣?lái)看,每天口服40mg就能起到每周皮下注射1mg索馬魯肽的效果,目前正在臨床試驗(yàn)III期,估計(jì)1-2年就能上市。 看到這,相信沒(méi)誰(shuí)質(zhì)疑索馬魯肽的地位了,拳打度拉魯肽、腳踢利拉魯肽,降糖都能跟胰島素掰掰手腕,注射時(shí)每周一次就行,也能口服,還有心血管獲益,堪稱(chēng)完美。最后,安全性方面跟利拉魯肽、度拉魯肽也沒(méi)什么兩樣了,索馬魯肽簡(jiǎn)直就是終極GLP-1,相信在國(guó)際市場(chǎng)上能一統(tǒng)江湖。 3.2 國(guó)內(nèi)暫時(shí)還看利拉魯肽
但是國(guó)內(nèi)是個(gè)封閉的市場(chǎng),國(guó)內(nèi)上市的GLP-1僅利拉魯肽、短效艾塞那肽、貝那魯肽,索馬魯肽和度拉魯肽都未查到在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn),估計(jì)至少3年內(nèi)難以在國(guó)內(nèi)上市,5年內(nèi)難以進(jìn)入醫(yī)保。利拉魯肽今年通過(guò)談判進(jìn)入醫(yī)保,報(bào)銷(xiāo)標(biāo)準(zhǔn)410元/支,價(jià)格方面已經(jīng)跟口服胰島素可比了,貝那魯肽需一天注射三次,2017年2月份上市,上半年P(guān)DB樣本醫(yī)院銷(xiāo)售額4.4萬(wàn)元,艾塞那肽還未進(jìn)入醫(yī)保,一周一次的聚乙二醇洛塞那肽還在臨床試驗(yàn),阿斯利康長(zhǎng)效艾塞那肽2016年5月已經(jīng)提交上市申請(qǐng),上市后估計(jì)短期內(nèi)難以進(jìn)入醫(yī)保,對(duì)利拉魯肽影響亦不大。 我們認(rèn)為國(guó)內(nèi)GLP-1還看利拉魯肽,原研諾和諾德的利拉魯肽(諾和力)2011年上市,2017年國(guó)內(nèi)專(zhuān)利到期,目前國(guó)內(nèi)仿制藥企中翰宇藥業(yè)和華東的九源基因已經(jīng)獲批臨床,但CDE尚未查到臨床試驗(yàn)登記,此外還有東陽(yáng)光、通化東寶等數(shù)家企業(yè)正在申報(bào)臨床。 雖然利拉魯肽今年通過(guò)談判進(jìn)入醫(yī)保,但一般各地執(zhí)行醫(yī)保會(huì)相對(duì)落后,加上推廣尚需時(shí)間,這給國(guó)內(nèi)利拉魯肽仿制藥企帶來(lái)機(jī)會(huì),加上未來(lái)往減肥適應(yīng)癥拓展空間巨大,看好國(guó)內(nèi)的利拉魯肽仿制藥。 利拉魯肽的降糖減肥效果如何,讓我們一起來(lái)回顧LEAD系列試驗(yàn),LEAD-3證實(shí)了單用情況下無(wú)論是1.2mg利拉魯肽還是1.8mg利拉魯肽,在減肥和降糖方面顯著優(yōu)于格列美脲(磺酰脲類(lèi)降糖藥),在聯(lián)合用藥情況下,利拉魯肽降糖效果優(yōu)于羅格列酮、艾塞那肽,在減肥效果上強(qiáng)于列格列酮、格列美脲、甘精,減肥效果跟艾塞那肽無(wú)顯著差異。LEAD-3中,746例平均HbA1c為8.3%的糖尿病患者治療52周后,每天一次1.8mg、1.2mg利拉魯肽皮下注射下平均HbA1c分別下降1.1%、0.8%,體重分別減輕2.5kg、2.1kg。用于減肥的利拉魯肽商品名叫Saxenda(3mg),2014年底美國(guó)獲批,1064美元/月。 SCALETM試驗(yàn)中,從體重106kg、體重指數(shù)37的平均基線(xiàn)體重開(kāi)始,56周后利拉魯肽3mg治療患者體重分別下降6%,達(dá)到體重下降至少5%或10%人數(shù)比例分別為50%和22%。 在證明利拉魯肽心血管獲益的關(guān)鍵性L(fǎng)EADER試驗(yàn)中,對(duì)9340名糖尿病進(jìn)行了隨訪(fǎng),中位隨訪(fǎng)時(shí)間為3.8年,與安慰劑比較,利拉魯肽相對(duì)安慰劑組心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%,此外,亞組分析還發(fā)現(xiàn)利拉魯肽組腎臟獲益。2017年8月25日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)利拉魯肽新適應(yīng)癥,用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者的主要不良心血管事件、心臟病、卒中和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn),成為繼恩格列凈后第二個(gè)獲得心血管獲益標(biāo)簽的新型降糖藥。 最后,GLP-1到底哪家強(qiáng)?我們認(rèn)為全球看索馬魯肽、國(guó)內(nèi)暫時(shí)還看利拉魯肽。 |
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