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2017年是AML年。
FDA批準三個治療AML的新藥，分別是Midostaurin（FLT3突變，2017年4月28日），Enasidenib（IDH2突變，2017年8月1日）以及化療藥CPX-351（脂質(zhì)體包裹的柔紅霉素+阿糖胞苷，VYXEOS，2018年8月3日）。 新藥的出現(xiàn)不能大幅提高AML的治療結(jié)局，阿糖胞苷為核心的化療± 移植仍然是治療的主策略。AML的研究熱點仍然是AML的分子機制、新藥挖掘、現(xiàn)有方案優(yōu)化，再通過這些昂貴且有限的數(shù)據(jù)對現(xiàn)有疾病進行分類調(diào)整、把優(yōu)化的治療方案納入新指南中。
言歸正傳，第一篇推薦來自天津血研所（Abstract 146）的研究，對比AML誘導方案中不同劑量阿糖胞苷的療效和安全性，入組591例初發(fā)中國AML患者，中位年齡36（15-55）歲，1：1隨機分為傳統(tǒng)劑量組（阿糖胞苷：100mg/m2.d，12小時輸注，共7天；聯(lián)合高三堿杉脂堿+柔紅霉素）和中等劑量組（阿糖胞苷：100mg/m2.d，12小時輸注，1-4天，隨后1000mg/m2.d，12小時輸注，5-7天，其他藥物相同）。獲得CR后再隨機分為高劑量阿糖胞苷（3000mg/m2，12小時一次，每次3小時輸注，第1-3天）和中等劑量阿糖胞苷（1500mg/m2，12小時一次，每次3小時輸注，第1-3天），聯(lián)合蒽環(huán)類。 研究結(jié)果：
無論從治療反應率和臨床獲益，中等劑量阿糖胞苷作為誘導方案更適合中國AML患者。 研究盡管設(shè)計簡單，但臨床價值大并且有啟發(fā)性。以往3+7方案的劑量大多源于國外數(shù)據(jù)，不說分子水平差異，僅AML發(fā)病年齡便差異巨大，更為年輕的中國患者完全參考國外老年（>60歲）AML患者的治療數(shù)據(jù)是不合理的，Evidence-based的大型研究提供了中國患者數(shù)據(jù)和治療推薦。 傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上調(diào)整/聯(lián)合現(xiàn)有藥物可以提高部分AML患者的療效，氯法拉賓為基礎(chǔ)的化療可以提高無復發(fā)生存率（Abstract 465），增加索拉菲可以降低AML的復發(fā)率并延長生存時間（Abstract 721）。
異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）是治療AML的重要手段，不斷優(yōu)化HSCT是AML研究領(lǐng)域的熱點。Abstract 522分析2292例AML患者，比較CR1時的MRD與HSCT的預處理方案選擇，及對遠期療效的影響，研究發(fā)現(xiàn)清髓性預處理僅對CR1時MRD陽性且<>（減低劑量預處理RIC相對應的復發(fā)率HR=1.7，無白血病生存期HR=1.6，以及降低的OS趨勢），然而RIC對其他組別（包括CR1時MRD陰性，>50歲無論MRD狀態(tài)）似乎已經(jīng)足夠。使用體內(nèi)T細胞清除法（TCD）可以大幅降低3-4級GVHD的發(fā)生率（HR=0.32，CI 0.12-0.843）。 接下來介紹今年批準的幾個新藥的進展： 1. Enasidenib用于難治復發(fā)IDH2突變AML的治療，單藥治療老年（中位68歲）復發(fā)難治AML患者，CR率23%且療效持續(xù)中位時間8.2個月，少部分患者療效超過2年，單藥的臨床獲益使Enasidenib憑1/2期結(jié)果即獲FDA完全批準。
既然對復發(fā)難治患者有效，那初發(fā)的AML患者呢？在前述1/2期研究中另外分析了37例初發(fā)IDH2突變，且不能耐受傳統(tǒng)化療的AML患者（Abstract 638），單藥enasidenib的ORR為37.8%，CR率18.9%。中位隨訪7.9個月，CR持續(xù)中位時間未達到，OS為10.4個月（5.7，15.1）。
總體來說，對于老年IDH2突變的AML患者，如果不能耐受傳統(tǒng)化療，單藥enasidenib是較好的治療選擇。
Enasidenib的臨床三期研究在中國正在招募患者，請關(guān)注。
Enasidenib個兄弟藥物叫Ivosidenib，是IDH1抑制劑，同為Agios公司開發(fā)。Ivosidenib治療IDH1突變的AML及其他血液腫瘤的臨床1期（Abstract 725）結(jié)果公布，研究入組258例患者（共4組，78例劑量爬坡，180例擴大研究），組4共125例難治復發(fā)AML患者，接受單藥Ivosidenib 500mgQD治療，其中ORR=41.6%，CR+CRh=30.4%，CR=21.6%，CR中位持續(xù)時間為9.3個月。
所有258例患者中29例（11.2%）患者發(fā)生分化綜合癥（DS），≥3級為5.4%，其他常見不良事件包括腹瀉（33%），惡心（30%），乏力（29%），發(fā)熱性中性粒細胞減少（25%），呼吸困難（24%），貧血（23%），Q-T間期延長（23%），外周水腫（22%）等。
總體來說，Ivosidenib（IDH1）與Enasidenib（IDH2）治療結(jié)局相似。
2. Midostaurin用于FLT3突變的AML治療的臨床三期為RATIFY研究，1：1入組717例患者，Midostaurin組（M）相比對照組（P）有明顯的生存優(yōu)勢（HR=0.77，P=0.016）。進一步隨訪（Abstract 145），174例患者在CR1后進入維持階段（M組15例，P組69例），兩組在DFS（HR=1.4，P=0.38）和OS方面（HR=0.96，P=0.86）均沒有差異。
本研究發(fā)現(xiàn)一旦患者獲得CR1，維持治療似乎不再有用。該ad hoc數(shù)據(jù)樣本量太少，僅供參考。 在一期研究中，研究者發(fā)現(xiàn)CPX-351劑量在32-43U/m2時便開始起效，因此理論上降低劑量是可行的。因此，本研究（Abstract 892）入組52例AML患者，分為50 U/m2=15，75 U/m2=25，100U/m2=12，中位年齡68歲，90%為MDS轉(zhuǎn)化型或T-AML，81%患者接受過MDS的治療，54%存在不良細胞學。
中位治療2個周期，20（38%）例患者出現(xiàn)治療反應，15例CR中6例MRD陰性，CR+CRp+CRi為分別為20%（50U組），40%（75U組）和47%（100U組）。治療60天內(nèi)死亡11例，死因包括敗血癥，多器官功能衰竭和疾病進展，早期死亡率分別為33%（50U組），12%（75U）和25%（100）。
總體來看選擇CPX-351 75U/m2治療最合適。 現(xiàn)有治療的優(yōu)化和靶向治療盡管重要，但想大幅度提高AML的治療預后是非常困難的。 在腫瘤領(lǐng)域，PD-1和CAR-T為代表的免疫治療炙手可熱，但很少涉及AML，可能原因： 1. CAR-T要有合適的治療靶點： CD19-CAR-T成功用于B細胞腫瘤，但需要注意的是，CD19不僅在腫瘤細胞中表達更多的是表達在正常B細胞中，因此CD19-CAR-T難免會對正常B細胞造成抑制，解釋了為何部分患者在CAR-T治療后需要輸注免疫球蛋白減少B細胞被清除帶來的不利影響。
回到AML中，靶點的選擇不能采用這種思路，因為一旦髓系細胞被抑制則很難通過外源性補充的方式解決這個問題，比如CD14，CD15，CD33單獨作為CAR-T的靶標都是不安全的。
因此，要克服CAR-T技術(shù)在AML中的應用，首要是找到合適的靶點，最佳靶點是在腫瘤細胞中表達，但在正常細胞中不表達或不重要；
2. PD-1抑制劑為主的免疫治療主要用于免疫相關(guān)的，有相應腫瘤微環(huán)境的瘤種，比如黑色素瘤，腎細胞癌，霍奇金淋巴瘤等，血液腫瘤由于缺乏腫瘤微環(huán)境且髓系與免疫似乎關(guān)系不大，因此一直缺少深入研究。
本次ASH有兩個研究針對上述問題進行了討論： 1. 在CAR-T的靶標尋找上（Abstract 856），該研究分析了4942個AML細胞表面分子，歸納出四組具有潛在治療性的靶點，即在正常細胞不表達但腫瘤細胞中表達，分別是：CD33+ADGRE2，CLEC12A+CCR1，CD33+CD70，LILRB2+CLEC12A，為CAR-T在AML的治療上做了前期理論準備。
2. PD-1抑制劑與AML。研究AML的免疫環(huán)境（Abstract 185），AML患者的CD8+T細胞中更多的表達PD-1分子和LAG3以及TIM3等免疫負調(diào)因子，調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的數(shù)量也有所增加，疾病越進展這種趨勢越明顯。
具體數(shù)據(jù)：CD8+T細胞表面表達PD-1的比例分別為：復發(fā)AML vs. 初發(fā) vs. 健康人群：32.8% vs. 26.4%vs. 18.5%。相比健康人群，AML患者的CD8+T細胞更多的共表達PD-1和TIM3（P=0.02），PD-1和LAG3（P<0.01）以及treg細胞（復發(fā) vs.="" 初發(fā)="" vs.="" 健康人群：4.5%="" vs.="" 2.8%=""><>
研究結(jié)論為PD-1抑制劑在AML中的應用提供了理論基礎(chǔ)。
從基礎(chǔ)研究到藥物發(fā)現(xiàn)，從探索性臨床到驗證性臨床，從監(jiān)管部門的批準到納入指南到改變臨床實踐，這是過去幾十年里標準的開發(fā)流程。其優(yōu)點是質(zhì)量可控，方法成熟，缺點是速度慢效率低，并且與“精準醫(yī)學”這個概念并不符合，即使是所謂的靶向治療。
要反思，可能就要挑戰(zhàn)這個研發(fā)模式，核心問題是：采用什么樣的方法把現(xiàn)有的海量數(shù)據(jù)進行動態(tài)整合，提供有建設(shè)性意義的治療建議？ 這里稍微解釋一下，
我們所希望的“治療建議”如同AlphaGo和AlphaZero所作的決策，接近“最準確”的那個答案。 根據(jù)貝葉斯理論，大量的數(shù)據(jù)提供了更為精準的概率，直到達到“客觀事實”。（注：并非追求治愈所有疾病，而是要找到最準確的治療手段，通過高效快速且不斷學習的方式）。 Anyway，天馬行空。
回到ASH，驚喜的發(fā)現(xiàn)一個有點味道的（Abstract 854）報告，研究通過采用個體化醫(yī)藥系統(tǒng)（individualizedsystems medicine, ISM）分析154例AML患者標本（分子學水平，比如基因組學和轉(zhuǎn)錄組學），體外配對521個抗腫瘤藥物進行分析。其中16例化療耐藥的患者根據(jù)配對結(jié)果進行治療，6例（35%）患者獲得CR，配對的藥物分別是Ruxolitinib（N=4），temsirolimus（N=5），曲美替尼（N=4），舒尼替尼（N=7），達沙替尼（N=7），索拉菲尼（N=4），omacetaxine（N=3），地塞米松（N=5）。 暫且不論結(jié)果，這里的ISM就是我所謂的那個方法，或許這就是開始。
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