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抗癌持久戰(zhàn):徹底治愈還是帶癌生存?|《科學(xué)通報(bào)》解讀

 茂林之家 2017-11-03

Science125個(gè)科學(xué)前沿問題解讀

世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)表明全球近六分之一的死亡是癌癥所致, 在未來20年中還會(huì)新增70%的癌癥患者。對于癌癥的治療我們該何去何從?

《科學(xué)通報(bào)》第28-29期特邀天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副院長王璽教授撰文“抗癌持久戰(zhàn): 徹底治愈還是帶癌生存”為您解讀,從控制癌癥的角度提出帶癌生存的觀點(diǎn)。


全世界每年約有14%的人口死于癌癥, 對于癌癥的治療卻舉步維艱。從20世紀(jì)70年代開始, 全世界各國都在癌癥發(fā)生發(fā)展、預(yù)防、治療等方面的基礎(chǔ)研究以及臨床實(shí)踐方面取得了極大的進(jìn)步, 越來越多的癌癥患者獲得了長久生存的希望。

例如, 急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)本來是一種惡性度極高, 預(yù)后極差的惡性癌癥, 但是在我國陳竺課題組多年的努力基礎(chǔ)上, 采用砒霜加反式維甲酸可使APL患者的5年無病生存率高達(dá)90%以上, 基本上達(dá)到“治愈”標(biāo)準(zhǔn)。

可是我們能夠做到使所有的癌癥都被完全、徹底地治愈嗎?

癌癥及其當(dāng)前治療情況

癌癥是由體內(nèi)發(fā)生了基因突變的細(xì)胞不受控制地生長導(dǎo)致, 其特點(diǎn)是這些突變的細(xì)胞能夠快速大量增殖, 并通過生成血管網(wǎng)絡(luò)侵入臨近組織, 然后進(jìn)一步發(fā)生轉(zhuǎn)移擴(kuò)散到身體的其他部位建立病灶, 并繼續(xù)快速大量增殖, 從而破壞正常組織與器官, 造成機(jī)體臟器功能嚴(yán)重受損, 最終導(dǎo)致患者死亡。國際抗癌聯(lián)盟根據(jù)腫瘤的發(fā)展程度將癌癥大致從0到4分為5期。

0期癌即原位癌, 是僅局限在上皮內(nèi)的一種無規(guī)律的表皮增生。在1期癌以內(nèi), 癌細(xì)胞僅存在于發(fā)病的原始部位(即原發(fā)部位), 到2和3期癌癥開始在原發(fā)部位惡化, 到了4期癌細(xì)胞就已發(fā)生轉(zhuǎn)移, 從原發(fā)部位侵入血管、淋巴管或體腔, 再通過這些管道進(jìn)一步遷徙到身體的其他部位而繼續(xù)生長, 形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤, 這時(shí)的癌癥就很難治療了。

癌癥有很多種類, 隨著人們對癌癥的認(rèn)識(shí)越來越深入和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步, 有一些癌癥已經(jīng)能夠治愈。

例如, 兒童中70%的癌癥(主要是兒童白血病)都已經(jīng)可以治愈, 成人中的部分皮膚癌、甲狀腺癌、喉癌、睪丸癌、霍奇金淋巴瘤和部分白血病也已經(jīng)可以治愈。還有一些癌癥如果發(fā)現(xiàn)得足夠早也是能治愈的, 如75%的早期乳腺癌。

但是要把所有癌癥都治愈, 至少在近期內(nèi)不太可能實(shí)現(xiàn), 主要困難在于不同的癌癥是由不同原因引起的, 因此沒有哪一種方法能預(yù)防所有癌癥, 也沒有哪一種治療方法能治愈所有癌癥, 并且癌癥患者會(huì)對目前的絕大部分療法逐漸產(chǎn)生抗性。當(dāng)前對于癌癥患者來說, 由于隨時(shí)可能復(fù)發(fā), 一般不說“治愈”而是說三年、五年、十年的存活率。

癌癥的當(dāng)前療法

當(dāng)前癌癥療法有手術(shù)療法、化學(xué)療法(簡稱化療)、放射線療法(簡稱放療)、藥物靶向療法和免疫療法。

對于早期或較早期的實(shí)體腫瘤以及大部分皮膚癌來說, 通過手術(shù)將其切除效果明顯而且副作用最小, 是最佳方案。

由于癌細(xì)胞大多一直處于快速分裂生長狀態(tài), 所以化學(xué)療法是采用能夠抑制細(xì)胞分裂的藥物來抑制癌細(xì)胞的生長, 但采用這類藥物的同時(shí)機(jī)體內(nèi)正在進(jìn)行細(xì)胞分裂的正常組織也會(huì)受到傷害。

放射線能夠破壞細(xì)胞的遺傳物質(zhì)從而阻止細(xì)胞分裂或生長, 因此采用放射線照射能殺死癌細(xì)胞, 但同樣也會(huì)傷害正常細(xì)胞和組織。有一些甲狀腺癌和喉癌經(jīng)過放療可以治愈。

藥物靶向療法是使用阻止血管生長的藥物來切斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)或者使用針對癌細(xì)胞的不正?;蚴д{(diào)蛋白質(zhì)的小分子抑制劑來特異性抑制癌細(xì)胞生長, 效果顯著且副作用小, 但目前只對某些類型的癌癥有效, 而且耐藥基因的出現(xiàn)使得療效無法進(jìn)一步提高。

免疫療法是最近十幾年興起的很有前景的一大類新的抗癌療法。主要通過增強(qiáng)自身免疫系統(tǒng)識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞的能力或者給予病人外來的免疫力量幫助殺傷腫瘤細(xì)胞。目前已研發(fā)出針對免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoints)以及其他靶點(diǎn)的抗體療法、免疫細(xì)胞療法和某些癌癥疫苗。如果這些療法能夠最終誘導(dǎo)機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)建立一個(gè)能夠自我維持并可以有控制地進(jìn)行增強(qiáng)擴(kuò)散的癌癥-免疫循環(huán), 那治療癌癥就輕松了。目前基于這一循環(huán)機(jī)制的免疫療法對于帶有常見突變的癌癥, 如肺癌和黑色素瘤特別有效, 尤其是惡性黑色素瘤曾經(jīng)被認(rèn)為是無藥可治的, 但現(xiàn)在通過這種方法已經(jīng)可以達(dá)到十年的存活率。

癌癥的抗性問題與癌癥控制

即使是免疫療法也存在如何使其對不同腫瘤都有效的問題, 如前列腺癌和胰腺癌用現(xiàn)在的免疫療法暫時(shí)還沒有效果。還有的病人一開始是有反應(yīng)的, 但后來卻逐漸對這種療法產(chǎn)生了抗性而導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。不幸的是, 這個(gè)抗性的問題幾乎在目前所有的療法中都有可能產(chǎn)生。

癌癥為什么會(huì)對治療產(chǎn)生抗性呢? 其中的機(jī)制非常復(fù)雜, 目前已知的包括癌細(xì)胞本身對治療的敏感性和抵抗、腫瘤內(nèi)細(xì)胞的高度異質(zhì)性以及腫瘤微環(huán)境等眾多因素的影響。

腫瘤不僅在治療過程中會(huì)逐漸產(chǎn)生抗性, 而且其本身在發(fā)生發(fā)展過程中就有可能進(jìn)化出抗性。1立方厘米的腫瘤組織中包含大約109個(gè)細(xì)胞, 這些細(xì)胞的分裂方式和基因組狀況本來就可能是不同的, 再加上其在腫瘤內(nèi)部所處位置不一樣, 導(dǎo)致其微環(huán)境的選擇壓力也不一樣, 這就進(jìn)一步增加了腫瘤細(xì)胞在基因組構(gòu)成和表面性狀方面的多樣化, 這其中就有可能產(chǎn)生少量具有抗性的腫瘤細(xì)胞。

當(dāng)采用藥物進(jìn)行治療時(shí), 大部分癌細(xì)胞可能被清除掉了, 但個(gè)別具有抗性的細(xì)胞就可能適應(yīng)了這種壓力, 從而催生具有更強(qiáng)抗藥性、更容易復(fù)發(fā)、惡性程度更高的癌癥。

要想治愈癌癥, 人們很自然地認(rèn)為就要?dú)⑺浪谢虮M可能多的癌細(xì)胞, 但是以現(xiàn)在的技術(shù)把所有癌細(xì)胞全部都清除掉基本是不可能的。

首先對于血氧供應(yīng)不足區(qū)域的癌細(xì)胞恰恰因?yàn)檠鞴?yīng)不暢, 所有需要經(jīng)由血流輸送到腫瘤才能發(fā)揮作用的藥物以及免疫效應(yīng)淋巴細(xì)胞也無法進(jìn)入這些區(qū)域殺死這些癌細(xì)胞。其次對于處于細(xì)胞周期之外類似于“冬眠”狀態(tài)的靜息態(tài)細(xì)胞, 所有針對活躍增殖細(xì)胞的療法也是沒有作用的。第三對于原本就存在的或者治療過程中逐漸產(chǎn)生的抗性癌細(xì)胞更是難以處理。

因此除非找到一種病人永遠(yuǎn)不會(huì)產(chǎn)生抗性的療法, 否則“治愈”永遠(yuǎn)是暫時(shí)的, 而在徹底治愈之前只能對癌癥盡全力進(jìn)行控制。什么是控制呢? 控制的基本含義是指掌握不使任意活動(dòng)越出范圍。對于疾病而言, 是指了解掌握病情, 并能夠依據(jù)情況采取措施影響、限制、預(yù)防病情惡化。

舉例來說,在某些情況下, 與其試圖用大劑量藥物或輻射殺死所有癌細(xì)胞, 從而嚴(yán)重毀壞機(jī)體免疫及其他功能甚至誘發(fā)更惡性的癌癥,不如允許適量的腫瘤存在,但是把腫瘤的量控制維持在穩(wěn)定的范圍內(nèi), 這個(gè)范圍既不會(huì)對患者造成太大影響也不會(huì)破壞抗性癌細(xì)胞和非抗性癌細(xì)胞之間的平衡, 那么就有可能因?yàn)樵试S這種平衡的存在從而能使病人“帶癌生存”。

事實(shí)上, 用人卵巢癌細(xì)胞在小鼠上的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明用一種不斷調(diào)整的低劑量方案以維持一個(gè)穩(wěn)定的腫瘤水平比采用傳統(tǒng)高劑量或高頻次的化療更能延長小鼠的存活時(shí)間。

因此, 在當(dāng)前看來, 對癌癥的治療要因人而異, 因“具體的癌癥種類和惡性程度、發(fā)展階段”而異。在某些情況下, 采用控制癌癥的治療策略比采用激進(jìn)的試圖完全清除癌細(xì)胞的治療策略更有效、更可行。因此, 在臨床實(shí)踐中也要加強(qiáng)醫(yī)生和病人對此的理解, 并讓他們接受這種“帶癌生存”的觀念??刂瓢┌Y能夠緩解癌癥患者的病情、提高患者的生活質(zhì)量及延長患者的生存期, 但也要清楚這并不是治愈, 癌癥仍存在于患者體內(nèi), 像一顆不定時(shí)炸彈, 隨時(shí)都有可能爆發(fā)。關(guān)鍵就在于如何確保治療方法對病人長期有效, 以爭取避免其爆發(fā), 或者即使當(dāng)其爆發(fā)時(shí), 能準(zhǔn)確采用最適當(dāng)?shù)寞煼皶r(shí)將其平息。

現(xiàn)在很多種癌癥已經(jīng)能夠治愈, 然而還有其他種類的癌癥不能治愈, 當(dāng)前對某些癌癥患者采取保守溫和治療以達(dá)到“帶癌生存”也是選擇之一。要達(dá)到對所有癌癥的徹底治愈, 還需要對癌癥進(jìn)行本質(zhì)的、深入系統(tǒng)的研究, 以找到更有效完全的防治方法。

韓雅婷, 王璽. 抗癌持久戰(zhàn): 徹底治愈還是帶癌生存. 科學(xué)通報(bào), 2017, 62: 3285–3289

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