未來(lái)，癌癥檢測(cè)或許不再需要手術(shù)活檢或穿刺活檢了，一種名為液體活檢的新血液檢測(cè)方法正在改變癌癥的診斷和治療。

不久前，一項(xiàng)刊登在國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的研究報(bào)告中，來(lái)自中國(guó)香港中文大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，液體活檢技術(shù)能夠幫助增強(qiáng)癌癥的早期診斷，而且有望改善患者的生存率。目前，香港的醫(yī)生正在頭頸癌中進(jìn)行該技術(shù)的嘗試。

液體活檢血液檢測(cè)技術(shù)曾被《麻省理工大學(xué)科技評(píng)論》評(píng)選為“2015年十大突破技術(shù)”，如今再次變得炙手可熱，入選世界經(jīng)濟(jì)論壇評(píng)出的“2017年度全球十大新興技術(shù)榜單”。

到底什么是液體活檢？?jī)H憑一管血就真的能夠檢測(cè)癌癥嗎？

說(shuō)到“活檢”，大多數(shù)人首先想到的就是“穿刺”和“手術(shù)”，然而隨著傳統(tǒng)的組織活檢技術(shù)對(duì)腫瘤的深入研究，其弊端日漸暴露。比如，組織活檢只能反映高異質(zhì)性惡性腫瘤的局部組織，晚期惡性腫瘤患者的檢測(cè)組織不宜獲取，且不適合反復(fù)取材及易產(chǎn)生并發(fā)癥等。

因此，一種能夠全面及時(shí)獲得腫瘤細(xì)胞或組織生物信息的非侵入性診斷方法——液體活檢，其深入研究在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域具有突破性的意義。

癌癥的形成是個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，在細(xì)胞剛剛發(fā)生癌變但卻還沒有形成癌灶之前，就會(huì)在體液中產(chǎn)生一些游離的“破壞分子”。液體活檢就是指通過(guò)非侵入性取樣，如血液、唾液、尿液等，利用高通量測(cè)序技術(shù)、過(guò)濾、捕獲或富集體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的基因組信息，把握住癌癥的蛛絲馬跡，從而對(duì)疾病進(jìn)行動(dòng)態(tài)的觀察和治療，是一種突破性的革新技術(shù)。

目前，液體活檢的四種主要腫瘤來(lái)源的生物標(biāo)志物分別是循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體和循環(huán)RNA。

CTCs為實(shí)體瘤或轉(zhuǎn)移灶脫落進(jìn)入外周血的腫瘤細(xì)胞，經(jīng)歷了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的循環(huán)，具有出色的流動(dòng)性和侵襲性，易于黏附于血管壁并穿越，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，側(cè)重于細(xì)胞病理，適用于病情監(jiān)測(cè)、判斷預(yù)后。

ctDNA指的是能夠緊跟人體血液循環(huán)系統(tǒng)的DNA片段，側(cè)重基因?qū)用?，易于獲取突變信息，適用于早期診斷、耐藥檢測(cè)等。目前對(duì)ctDNA的分析包括定性和定量?jī)煞N，定性分析包括檢測(cè)基因突變、融合、缺失、插入、重排、甲基化等，定量分析則是測(cè)定ctDNA在血液的含量。

外泌體是直徑在30~100納米范圍內(nèi)的微小胞外囊泡，不但可以協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃離人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散指引方向，還能夠?yàn)槟[瘤細(xì)胞提供生長(zhǎng)環(huán)境。

近期，液體活檢再添新成員，最新研究證實(shí)能夠利用檢測(cè)循環(huán)血栓細(xì)胞中吸收的腫瘤RNA來(lái)診斷非小細(xì)胞肺癌。這幾類載體含有豐富的基因組和蛋白質(zhì)組等信息，均為我們研究腫瘤細(xì)胞的特性提供了條件，作為早期診斷、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)、耐藥監(jiān)測(cè)、患者病情檢測(cè)的重要參考依據(jù)。

與傳統(tǒng)的穿刺組織活檢相比，液體活檢具有諸多不可比擬的優(yōu)勢(shì)。

第一是精準(zhǔn)，該技術(shù)可以直接獲得腫瘤基因組信息，同時(shí)用于指導(dǎo)后續(xù)靶向治療；第二是全面連續(xù)，避免腫瘤異質(zhì)性帶來(lái)的取樣局限；第三是無(wú)創(chuàng)方便，重復(fù)性好，不僅降低了活檢導(dǎo)致的不良反應(yīng)，還可以多次取材；第四是多種基因聯(lián)合篩查可以提高特異度和敏感度；第五是實(shí)時(shí)判斷療效，能夠隨腫瘤的發(fā)展態(tài)勢(shì)及時(shí)調(diào)整治療方案。

目前，液體活檢研究的適應(yīng)癥已經(jīng)涉及肝癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌、食道癌等。

德國(guó)康斯坦茨大學(xué)生物系研究人員通過(guò)對(duì)比健康人和結(jié)腸癌患者血清中的DNA水平發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者的ctDNA水平明顯高于健康人。而來(lái)自德國(guó)累斯頓大學(xué)醫(yī)院的研究人員則對(duì)不同分期結(jié)腸癌患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SEPT9基因異常甲基化對(duì)結(jié)腸癌診斷的敏感度為72%~90%，特異度為88%~90%。來(lái)自美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)的科研人員則發(fā)現(xiàn)，用抗EGFR抗體藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時(shí)，當(dāng)檢測(cè)出KRAS12或13號(hào)密碼子基因突變時(shí)，可利用EGFR單抗進(jìn)行有效治療。

另外，ctDNA最成熟的應(yīng)用就是廣為人知的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)，利用抽取孕婦靜脈血分析胎兒游離的片段DNA，推斷胎兒患唐氏綜合征的可能性，進(jìn)而選擇適時(shí)終止妊娠。

德國(guó)杜伊斯堡埃森大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)生在研究轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者外周血中CTCs時(shí)發(fā)現(xiàn)，Twist1、蛋白激酶B以及磷脂酰肌醇-3激酶α等EMT（上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化）相關(guān)的分子標(biāo)志物都有不同程度的高表達(dá)。

希臘克里特大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室研究者Papadaki等通過(guò)免疫熒光共定位分析發(fā)現(xiàn)，乙醛脫氫酶（ALDH）和Twist蛋白在不同時(shí)段的乳腺癌中表達(dá)水平也有所差異，在早期乳腺癌患者的CTCs中，ALDH1呈現(xiàn)陰性，Twist多陰性并且主要定位于胞質(zhì)，但當(dāng)乳腺癌發(fā)展到晚期且轉(zhuǎn)移的患者CTCs中，ALDH1呈現(xiàn)陽(yáng)性，Twist主要定位于細(xì)胞核中，并且兩者傾向于定位在同一細(xì)胞內(nèi)。

另外，miRNA可以用于區(qū)分肺癌和正常組織，小細(xì)胞癌和非小細(xì)胞癌，腺癌和鱗狀細(xì)胞癌，可作為檢測(cè)疾病復(fù)發(fā)的早期潛在生物標(biāo)志物。美國(guó)第七波實(shí)驗(yàn)室就曾報(bào)道過(guò)，非小細(xì)胞肺癌患者和健康對(duì)照組的miR-21、miR-126、miR-210和miR-486-5-p的敏感性和特異性分別為86%和96%。

未癌先知，精準(zhǔn)醫(yī)療，安全無(wú)創(chuàng)，液體活檢的優(yōu)勢(shì)使其在癌癥的早篩和診斷、療效評(píng)估、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、耐藥性與腫瘤異質(zhì)性臨床研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。

雖然液體活檢技術(shù)還處于科研層面，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，臨床應(yīng)用還在探索階段，但美國(guó)最大金融服務(wù)機(jī)構(gòu)之一摩根大通預(yù)計(jì)，液體活檢在全球市場(chǎng)潛力為230 億美元；高盛預(yù)計(jì)液體活檢在美國(guó)的市場(chǎng)潛力可達(dá)到140億美元，并預(yù)測(cè)該市場(chǎng)需要5~15年可以趨向成熟。

如今，很多科研單位和企業(yè)已投身該領(lǐng)域，未來(lái)，液體活檢技術(shù)必將推動(dòng)癌癥靶向治療的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)從靜態(tài)向動(dòng)態(tài)、從定性向定量、從獨(dú)立單基因向多基因聯(lián)合檢測(cè)的轉(zhuǎn)變，有極大的潛力成為臨床檢測(cè)大軍的主力，在實(shí)現(xiàn)腫瘤的早期篩查診斷、分期分級(jí)、療效與預(yù)后評(píng)價(jià)、腫瘤異質(zhì)性與抗藥性檢測(cè)等方面發(fā)揮價(jià)值。