原創(chuàng) 孫國龍 臨床用藥

近日逛丁香園論壇，發(fā)現(xiàn)這樣一則站友提問：

目前臨床上維生素 D 制劑種類繁多，不少醫(yī)生在藥物選用上仍存在疑惑或誤區(qū)。借此機(jī)會，將臨床常用的維生素 D 制劑的特征歸納如下，以期對治療選擇有些許幫助。

維生素 D 的生理功能

維生素 D 是人體必需的一種脂溶性維生素，包括維生素 D1～D5 多種形式，以維生素 D2（麥角鈣化醇）和維生素 D3（膽骨化醇）為主。維生素 D 在肝、腎進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為骨化三醇，作為一種激素重新進(jìn)入血液循環(huán)，調(diào)節(jié)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨骼的生長和重構(gòu)。

維生素 D 缺乏可導(dǎo)致小兒佝僂病、成年人骨軟化癥和骨質(zhì)疏松等。最新研究表明維生素 D 缺乏還可影響神經(jīng)、肌肉、造血、免疫等組織器官的功能。

維生素 D 的合成與轉(zhuǎn)化

人體皮下儲存有從膽固醇生成的 7-脫氫膽固醇，即維生素 D3原，在紫外線的照射下，可轉(zhuǎn)變成維生素 D3，進(jìn)入血液的維生素 D3 與維生素 D 結(jié)合蛋白結(jié)合后運(yùn)輸。

維生素 D3 在肝微粒體 25-羥化酶的催化下，被羥化為 25-羥維生素 D3（25-OH-D3）。25-OH-D3 是血漿中維生素 D3 的主要存在形式，也是在肝中的主要存儲形式。

25-OH-D3 在腎小管上皮細(xì)胞線粒體 1-α 羥化酶的作用下，生成維生素 D3 的活性形式 1,25-二羥維生素 D3 [1,25-(OH)2-D3] ，1,25-二羥維生素 D3 作為一種激素，經(jīng)血液運(yùn)輸至靶細(xì)胞發(fā)揮作用。

圖 1   維生素 D 在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化過程

維生素 D 缺乏的定義

美國醫(yī)學(xué)研究所對維生素 D 缺乏的定義如下：

（1）維生素 D 缺乏：25-OH-D＜20 ng/mL；

（2）維生素 D 不足：21 ng/mL ≤ 25-OH-D＜29 ng/mL；

（3）維生素 D 充足：30 ng/mL ≤ 25-OH-D＜20ng/mL。

臨床常用維生素 D 補(bǔ)充制劑

1. 阿法骨化醇

即 1-羥維生素 D3（1-OH-D3），服用后在肝臟被迅速轉(zhuǎn)化成 1,25-二羥基維生素 D3，后者為維生素 D3 的代謝物，能起到調(diào)節(jié)鈣和磷酸鹽代謝的作用。由于這一轉(zhuǎn)化過程十分迅速，故阿法骨化醇的臨床效應(yīng)與 1,25-二羥維生素 D3 基本一致。

阿法骨化醇無需腎臟轉(zhuǎn)化，可用于腎性骨??；此外，老年患者因 1α-羥化酶活性幾乎消失，宜選擇阿法骨化醇補(bǔ)充維生素 D3。

2. 骨化三醇

即 1,25-二羥維生素 D3，是維生素 D3 的活性形式，可促進(jìn)腸道對鈣的吸收并調(diào)節(jié)骨的礦化，糾正低血鈣及過高的血堿性磷酸酶和甲狀旁腺素濃度。

該藥使用的先決條件是足夠但不過量的鈣攝入量（約 800 mg/d，不應(yīng)超過 1000 mg/d），在治療開始時的需進(jìn)行必要的補(bǔ)鈣。因胃腸道對鈣的吸收改善，部分患者在維持治療期間可保持較低的鈣攝入量。

骨化三醇無需肝、腎轉(zhuǎn)化即可起效，因此可用于肝、腎功能不全的患者。

3. 維生素 D3 和碳酸鈣維生素 D3

維生素 D3 需經(jīng)肝腎轉(zhuǎn)化后才可發(fā)揮作用，因此不宜用于肝、腎功能不全的患者，以免影響維生素 D3 的臨床療效，且可能加重肝、腎負(fù)擔(dān)。碳酸鈣維生素 D3 為復(fù)方制劑，主要成分為碳酸鈣和維生素 D3，適用于需同時補(bǔ)充鈣和維生素 D 的肝、腎功能正?；颊?。

表 1   常見維生素 D 補(bǔ)充制劑的臨床應(yīng)用 

用藥過程中注意事項(xiàng)

1. 警惕高鈣血癥

維生素 D 類藥物在使用過程中，高鈣血癥的發(fā)生率較高，尤其是骨化三醇，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)血管、腎皮質(zhì)、心肌、肺和胰腺等組織的轉(zhuǎn)移性鈣化和功能障礙。

為了預(yù)防高鈣血癥，應(yīng)根據(jù)患者血鈣水平，決定每日最佳劑量，起始治療可使用最小劑量，定期復(fù)查血鈣水平以調(diào)整用量。若用藥期間，患者血鈣濃度比正常值（9～11 mg/dL，或 2250～2750 μmol/L）高出 1 mg/dL 或血肌酐大于 120 μmol/l，則需減少劑量或中止治療，直至血鈣正常。

2. 維生素 D 中毒

維生素 D 為脂溶性維生素，超劑量服用可在體內(nèi)蓄積出現(xiàn)藥物中毒。急性中毒的癥狀包括食欲減退、頭痛、嘔吐、便秘，慢性中毒的表現(xiàn)為營養(yǎng)不良（乏力、體重減輕）、感覺障礙等。

實(shí)驗(yàn)室檢查可見血清 25-OH-D＞375nmol/L（150ng/ml），同時出現(xiàn)血鈣、尿鈣增加，尿蛋白或血尿素氮增加。X 線表現(xiàn)長骨臨時鈣化帶過度鈣化，密度增高，骨皮質(zhì)增厚，其他組織器官可出現(xiàn)異位鈣化灶。

急性中毒時的處理措施：（1）洗胃或誘導(dǎo)嘔吐，以防藥物的進(jìn)一步吸收；（2）以液體石蠟促進(jìn)糞便排泄；（3）建議重復(fù)測定血鈣，如血鈣持續(xù)增高可使用磷制劑和皮質(zhì)類固醇，并采取措施以適當(dāng)利尿。

阿法骨化醇、骨化三醇及碳酸鈣維生素 D3 的復(fù)方制劑等各種產(chǎn)品，均為維生素 D 類藥物，臨床應(yīng)用時根據(jù)患者具體的病情需要，選擇其中一種即可，不能重復(fù)給藥，并告知患者不需額外補(bǔ)充其他包含維生素 D 的藥物。