一、他汀破局用的全是中小劑量

1994年公布北歐完成的血脂干預(yù)（降膽固醇）的里程碑研究--4S，及其之后有代表性的五項研究，使人類首次看到通過一類統(tǒng)稱“他汀”的藥物，不僅能減少心肌梗死、卒中和心血管死亡，還能降低總死亡率，即延年益壽！

但應(yīng)強調(diào)，所有這些研究都是辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀的中小劑量與安慰劑對照的臨床試驗做出來的。因為與安慰劑相比，這些他汀的中小劑量都能使低密度脂蛋白膽固醇相對下降超過20%。

糖尿病和老年高危高血壓患者冠心病一級預(yù)防的兩個試驗（CARDS與ASCOT）都是用小劑量阿托伐他汀（10mg）與安慰劑對照做出來的。同樣，與安慰劑對比，10mg的阿托伐他汀可使低密度脂蛋白相對降幅達到20%。

而美國NIH主導(dǎo)的大規(guī)模高血壓研究中，用小劑量他?。ㄆ辗ニ?/span>20mg）在高危高血壓患者未能見到致命/非致命心肌梗死減少。因為研究雖有對照組，但試驗設(shè)計為開放（非雙盲），醫(yī)生和患者都知道誰用了他汀和誰沒用，因而研究設(shè)計分在不使用他汀的患者，在研究過程中，不同程度用了不同的降膽固醇藥物。因此，用藥組與對照組之間低密度脂蛋白膽固醇的降幅沒有拉開足夠差別（僅10%左右），研究結(jié)果為陰性，即他汀治療未獲益。

他汀預(yù)防治療動脈粥樣硬化性心血管病的主體主導(dǎo)作用是通過降壞膽固醇實現(xiàn)的！他汀不是神藥，在臨床意義上，沒有或極小可能有降壞膽固醇以外的獲益（多效性，尤其抗炎癥作用）。

日本的眾多他汀研究，都是用小劑量和安慰劑對比，獲取的陽性結(jié)果。

二、他汀大劑量高強度的前因后果

美國一家企業(yè)收購了一家研發(fā)阿托伐他汀的藥企，阿托伐他汀最大劑量80mg在美國和中國都獲食品和藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)使用。

收購阿托伐他汀時，五個與安慰劑對照的臨床試驗已充分證明，他汀是歷史上所有降脂藥物中唯一的一類可降低總死亡率的藥物。

科研者的探索興趣與藥企的商業(yè)利益自覺不自覺成為合作伙伴，進而探討（1）強化降脂更多獲益和（2）他汀類藥物降壞膽固醇以外附加的作用---多效性（集中在抗炎癥）。因為動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中，確有炎癥參與。近期專一抗炎藥，不降膽固醇的藥物也獲得了陽性結(jié)果。但遺憾的是，不是他汀！

高劑量高強度他汀是如何通過試驗獲得“陽性”結(jié)果的？

科學(xué)--游戲--陷井

首先是科學(xué)。研究者與藥企都心知肚明，阿托伐他汀與所有他汀都有一個無法繞開的局限，即“6”的法則----他汀劑量翻倍，降壞膽固醇療效僅增6%。于是他們的臨床研究又在前5個與安慰劑對照臨床試驗之后進行，再設(shè)安慰劑，既不符合倫理，也沒有必要。

研究者很巧妙地設(shè)計了一個劑量游戲，即用阿托伐他汀的兩個極端劑量----最小的10mg和最大的80mg，即8倍劑量，允許劑量3次翻倍，即10→20→40→80mg，累計起來，兩個極端劑量降壞膽固醇的相對差別達到接近20%（6%x3=18%≈20%）。并且游戲的另一個巧妙處，是用小樣本、短隨訪時間，選用多種組分軟終點，而且“偷梁換柱”，用炎癥指標(biāo)差別掩蓋了降膽固醇的差別，大張旗鼓宣傳他汀有抗炎的“多效性”。

企業(yè)在中國的市場部頗有創(chuàng)意地炮制了在急性冠狀動脈綜合征和接受支架治療的患者，突擊使用阿托伐他汀（立普妥）80mg最大劑量的“序貫療法”，在我國臨床廣為推廣。因企業(yè)賣藥獲利多，市場運營投入大，一時間“序貫療法”宣傳的鋪天蓋地，一竿子插到縣醫(yī)院。但80mg劑量副作用太大，混不下去了，又改為推40mg。至今很多縣醫(yī)院仍有使用40mg立普妥。

4S研究丹麥專家組在穩(wěn)定冠心病患者的二級預(yù)防對比了阿托伐他汀80mg和中等劑量他汀--辛伐他汀20-40mg，結(jié)果是阿托伐他汀80mg在療效上不優(yōu)于中等劑量他汀。原因何在？辛伐他汀40mg相當(dāng)于阿托伐他汀20mg，20mg和80mg的阿托伐他汀對比，只能兩次翻倍劑量（20→40→80mg），根據(jù)“6”的法則，其降壞膽固醇的差別僅有12%，加上隨機分入接受阿托伐他汀80mg治療的部分患者不能耐受這個劑量，而不得不中途減量，使兩組之間降壞膽固醇的差別進一步縮小。

為什么中國或亞洲的三個急性冠狀動脈綜合征和支架圍手術(shù)期旨在證實“序貫療法”有效的研究均以失敗告終？實際上，如我參加試驗前評估，我會勸企業(yè)不要花這份冤枉錢，國家項目也不宜資助這幾個研究。因為根據(jù)規(guī)律、常識與以往臨床試驗的結(jié)果，中國與亞洲的試驗，都是阿托伐他汀80mg與20mg（而非10mg）或20-40mg與10mg的對比，根本不可能拉開降壞膽固醇的程度差異。而且，中國的一項研究為了追求期盼的陽性結(jié)果，讓患者服用遠超過國外研究服用阿托伐他汀80mg的時間，也最終以陰性結(jié)果而告終。我曾與參與研究入選患者多的醫(yī)院科主任溝通，他們私下實話實話，很多患者難于安全堅持服阿托伐他汀80mg，不得不減劑量。但中國研究的監(jiān)測機制形同虛設(shè)，根本不了解研究真相。

陷井：除阿托伐他汀外，所有其他的他汀都不可能用8倍劑量的差別做實驗。因此，導(dǎo)致阿托伐他汀一花獨放，瑞舒伐他汀尚可生存，其他他汀的市場消亡。

三、穿中國鞋 走中國路 積累中國數(shù)據(jù)，使用中國劑量。

2013年底，世界學(xué)術(shù)影響力最大的心血管學(xué)術(shù)機構(gòu)美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）和美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)表新指南，推薦高危人群一律使用大劑量高強度他汀--阿托伐他汀80mg和瑞舒伐他汀20-40mg（中國未批準(zhǔn)該藥40mg劑量，因為不安全）。但同時也指出，在美定居亞裔人群可能有所不同。

中國與日本對他汀的藥物代謝研究，一致表明，同樣劑量他汀，中國與日本患者的血濃度更高。血濃度越高，越容易發(fā)生藥物的不良反應(yīng)。

最為重要的研究是中歐合作的大規(guī)模臨床試驗---HPS-2。該研究入組了中國大陸冠心病、卒中或外周動脈粥樣硬化疾病患者1萬多名，另18000多名患者來自歐洲。研究結(jié)果主要有三點：（1）這些迫切需要使用他汀的患者，入組試驗前，服用他汀的比率顯著低于歐洲患者；（2）用同樣劑量他?。ㄖ械葎┝?，而非大劑量高強度），中國患者出現(xiàn)骨骼肌肌病/肌痛/橫紋肌溶解癥、肝酶增高超過正常上限3倍或以上和新發(fā)糖尿病不良反應(yīng)是歐洲患者的10-11倍，而且不良反應(yīng)程度更重；（3）中國患者用同樣劑量比歐洲患者降壞膽固醇的效果更好。

這些正反兩面的經(jīng)驗和教訓(xùn)、證據(jù)和常識都使一切有良知底線者反思。結(jié)論很明確：中國患者不需要，更重要的是不能耐受大劑量高強度他汀。同時，大劑量高強度他汀非但患者不獲益，反受傷害，而且在大量消耗醫(yī)保。美國阿托伐他汀80mg與10mg等價，而中國80mg他汀是10mg他汀價格的8倍，20mg片劑的4倍。

四、正確認識網(wǎng)絡(luò)不斷出現(xiàn)的對他汀藥物的不安信息

最近網(wǎng)絡(luò)不斷出現(xiàn)對他汀安全性的不安信息，使很多患者和家屬困惑，不敢用或停用他汀。他汀類藥物自4S公布已在臨床應(yīng)用23年，總體上講，（1）防治動脈粥樣硬化性心血管病療效明確肯定；（2）安全性較好，不良反應(yīng)與劑量過大明確相關(guān)。只要不過度盲目使用大劑量高強度他汀，并建立醫(yī)患互動，個體化三性（安全性、有效性、依從性）管理，他汀類用藥風(fēng)險可防可控。即使發(fā)生不良反應(yīng)，及時發(fā)現(xiàn)及時處理，不良反應(yīng)絕大多數(shù)可消失，極少引發(fā)不可逆致殘致命后果。在一定程度上講，比阿司匹林更安全。（3）他汀類藥物防治動脈粥樣硬化性心血管病獲益主要來自降壞膽固醇，而非多效性。（4）中國患者無需、不耐受和吃不起大劑量高強度他汀（阿托伐他汀40-80mg或瑞舒伐他汀20mg）；（5）中國劑量：中小劑量，必要時聯(lián)合用依折麥布5-10mg（半片-1片）。依折麥布也應(yīng)先從半片啟動，它的頭1片降壞膽固醇的效果在他汀基礎(chǔ)上增加20%，相當(dāng)于他汀劑量翻倍3次；而它的5mg（半片）又在實現(xiàn)這一效果中發(fā)揮了3/4的作用，后半片的貢獻為1/4。（6）他汀是降壞膽固醇防治動脈粥樣硬化的一線基礎(chǔ)用藥。但并不意味著當(dāng)前有企業(yè)與“學(xué)術(shù)”商人共同推動的一定要把他汀用到極致出現(xiàn)不良反應(yīng)，才允許聯(lián)合用藥。這是典型的利益驅(qū)動（新的市場營銷策略）和教條主義的雜交產(chǎn)物。正值此時，歐洲心臟病學(xué)學(xué)會和動脈粥樣硬化學(xué)會的科學(xué)聲明強調(diào)，降壞膽固醇是關(guān)鍵，而非藥物的種類。

我在此重復(fù)講：

為便于公眾和患者知情，我通俗地告訴大家，什么是中等劑量他??？答案：所有原研廠家他汀類藥物的一片劑量。什么是小劑量？答案：如他汀半片的劑量。

用藥前基線壞膽固醇水平高、心血管危險大的患者，從1片他汀開始?；€壞膽固醇水平已無明顯升高，心血管風(fēng)險中-高度患者可用半片，必要時聯(lián)合用半片～1片依折麥布。

家族性高膽固醇血癥患者另當(dāng)別論。這些患者可能需要用到可耐受劑量的他汀聯(lián)合依折麥布和普羅布考。皮下注射的降膽固醇新藥PCSK9抑制劑為這些患者帶來新的希望。