編譯| doctor_cancer 飛過海

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本文編譯自：Treatmentof Patients With Metastatic Cancer Using a Major Histocompatibility ComplexClass II–Restricted T-Cell Receptor Targeting the Cancer Germline AntigenMAGE-A3

MHC- II類限定性靶向MAGE A3抗原的TCR-T免疫細胞技術(shù)針對癌癥轉(zhuǎn)移患者的治療。

TCR是T細胞受體（T cell receptor）的縮寫。在普通的T細胞上，這些受體能特異性地識別癌細胞表面或內(nèi)部的靶點。

▲TCR-T療法的作用機理，來源：Kite官網(wǎng)

之前美國癌癥研究所的Steven Rosenberg教授啟動了一項針對晚期滑膜肉瘤和惡性黑色素瘤的新技術(shù)臨床研究(TCR-T技術(shù))。18名晚期滑膜肉瘤的患者，11人(61%)腫瘤明顯減少，3年生存率大約是38%。20名晚期惡性黑色素瘤，11人(55%)腫瘤明顯減少，5年生存率大約為33%。

Steven Rosenberg教授8月15日，再次在在線在JCO發(fā)表一項研究：即

利用靶向MAGE A3抗原的TCR-T免疫細胞技術(shù)針對晚期癌癥轉(zhuǎn)移患者的治療，17名患者入組。在這一項劑量遞增的研究中，17名患有轉(zhuǎn)移性實體瘤的患者在化療后，接受了MHC II類限定性（MHC class II restricted），針對MAGE A3的TCR-T療法。

17名患者，有8人接受了細胞劑量遞增的回輸研究，從10E7開始，以半對數(shù)遞增到大約10E11個細胞的劑量回輸，另外9人接受了高劑量的T細胞回輸0.78 to 1.23×10E11cells;

結(jié)果17名接受治療的患者中，在細胞劑量遞增階段，一個轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者出現(xiàn)了完全緩解，她當(dāng)時接受了2.7*10E9個細胞劑量的治療，持續(xù)時間為29個月；

在9名接受最高劑量治療的患者中，3名患者出現(xiàn)了腫瘤尺寸的縮小，他們體內(nèi)的TCR-T細胞水平在治療的一個月后也有顯著上升。這3名患者中，

一名食管癌患者病情緩解持續(xù)4個月，一名尿路上皮癌患者病情緩解持續(xù)19個月，一名骨肉瘤患者病情緩解持續(xù)4個月。

大多數(shù)病人都經(jīng)歷過短暫的發(fā)燒和預(yù)期來自淋巴細胞預(yù)處理的血液學(xué)毒性，兩名患者經(jīng)歷了短暫轉(zhuǎn)氨酶升高，該研究中沒有出現(xiàn)預(yù)料外的脫靶毒性，也沒有出現(xiàn)和治療相關(guān)的死亡事件。

本研究入組基本情況：17名患者中有7名惡性黑色素瘤患者，3名宮頸癌患者，2名乳腺癌患者，此外食管癌、肛管癌、尿路上皮癌、滑膜肉瘤以及骨肉瘤患者各1名，17名患者均已接受過手術(shù)、化療放療、免疫治療、靶向治療等常規(guī)治療，已經(jīng)是其他治療失敗、非常難治的全身廣泛轉(zhuǎn)移的患者。17名患者，有8人接受了細胞劑量遞增的回輸研究，另外9人接受了高劑量的T細胞回輸。

17名入組患者的基本情況，來源JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

2.研究結(jié)果：

療效：8位接受了細胞劑量遞增的T細胞治療的患者中，其中患者6.晚期宮頸癌患者，在放療和化療失敗后，接受了劑量（2.7*10E9）T細胞回輸治療，結(jié)果實現(xiàn)了完全緩解，腫瘤完全消失，療效已經(jīng)保持超過了29個月。

9位接受了高劑量（0.78 to 1.23×10E11）T細胞治療的患者中，1位尿路上皮癌、1位食管癌、1位骨肉瘤患者出現(xiàn)了部分緩解，腫瘤縮小超過30%，其中尿路上皮癌患者的療效維持時間已超過19個月，后兩位患者療效維持時間為4個月。

圖A展示了患者6.治療前后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶變化（CR）；圖B、圖C分別是尿路上皮癌（患11.）和骨肉瘤（患16.），在接受T細胞回輸治療前后的轉(zhuǎn)移灶變化（PR）。

細胞輸注后血清細胞因子水平：住院期間檢測IL-6,IL-10, IFN-g,和 TNF的濃度，在所以得患者可檢測高水平的IL-6(491 pg/mL - 9,686 pg/mL)，在17名患者中有12名患者可檢測到 >100pg/mL的IL-10，分別有9名患者、3名患者可檢測到>100 pg/mL的IFN-g和TNF，另外在3名患者中可檢測到高水平的IFN-g(4,898pg/mL - 12,911 pg/mL)。

然而，血清細胞因子的水平似乎與臨床反應(yīng)或癥狀無關(guān)，比如發(fā)熱。

3.結(jié)論：

這項研究為靶向MAGE-A3抗原的MHCII-TCR CD4 T細胞療法的療效提供證據(jù)，擴大了TCR細胞治療對轉(zhuǎn)移癌患者的治療范圍。血清細胞因子的水平似乎與臨床反應(yīng)或癥狀無關(guān)。

未來需要更多臨床試驗來研究這種療法在不同類型的癌癥的療效。額外的修改可以幫助提高這種治療的療效，如在修改細胞生產(chǎn)過程中制造較少分化的T細胞，結(jié)合T細胞治療與免疫檢查點阻斷以防止T細胞耗竭。

”Kite的研發(fā)執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)學(xué)官David Chang博士說道：

“我們對合作伙伴NCI進行的這項研究的結(jié)果感到非常興奮，它表明TCR-T療法在常見實體瘤中的治療潛力，基于這項概念驗證性研究，我們啟動了KITE-718項目。它將整合Kite的下一代T細胞生產(chǎn)技術(shù)，以增強細胞的擴增與持久性。NCI這項研究的發(fā)現(xiàn)能在我們推進KITE-718項目時，給我們提供信息上的幫助。KITE-718將治療轉(zhuǎn)移性實體瘤，這有著巨大未滿足的醫(yī)療需求?！?/span>