前言

   縱攬西方醫(yī)學(xué)腫瘤治療史200年，不難發(fā)現(xiàn)：始于19世紀(jì)初的手術(shù)治療，經(jīng)過(guò)不斷發(fā)展，實(shí)現(xiàn)了治愈一小部分患者的目標(biāo)；始于19世紀(jì)末的放射治療，發(fā)展到上世紀(jì)50年代，單獨(dú)或聯(lián)合的作用使得約1/3患者治愈；始于20世紀(jì)初的化療，又進(jìn)一步提高了腫瘤的治療效果。三種傳統(tǒng)治療方法走向極致，但遠(yuǎn)未達(dá)到人們期望的治療目標(biāo)，腫瘤的免疫治療雖發(fā)展晚，但進(jìn)展快、前景好，并有望最終成為治愈腫瘤的重要武器?；赝[瘤免疫治療100余年發(fā)展簡(jiǎn)史，雖歷盡曲折坎坷，一度徘徊不前，但近二三十年腫瘤免疫治療所取得一系列矚目成就預(yù)示著充滿希望的未來(lái)。

一、歷史起點(diǎn)

  在19世紀(jì)末期，在美國(guó)紐約有一名叫柯里（coley）的外科醫(yī)生在臨床工作中發(fā)現(xiàn)一件有意思的事：有個(gè)患者左面頰部長(zhǎng)了一個(gè)雞蛋大小的肉瘤，雖然手術(shù)切除了兩次，但仍然在左耳后出現(xiàn)約11公分大小，像葡萄串樣的復(fù)發(fā)腫瘤，并且術(shù)后的傷口遲遲不能愈合。更糟糕的是傷口隨后發(fā)生了嚴(yán)重的丹毒感染（鏈球菌引起），伴隨反復(fù)出現(xiàn)高熱。此時(shí)，醫(yī)生束手無(wú)策，患者非常絕望。但驚奇的事隨后發(fā)生了，隨著一次次高熱，肉瘤竟然奇跡般的縮小，直到消退，四個(gè)半月后患者痊愈出院。為什么患上丹毒卻治愈了肉瘤呢？后來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)原來(lái)是細(xì)菌感染刺激了機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)的免疫力而殺滅了腫瘤。這種被稱為“柯里毒素”的療法產(chǎn)生了一定的療效。雖然因受制于毒副反應(yīng)、療效等原因沒(méi)能發(fā)展到今天，但此后便翻開(kāi)了腫瘤免疫治療新篇章。

二、理論發(fā)展

    遺憾的是，隨后半個(gè)世紀(jì)里，既缺乏進(jìn)一步療效，又無(wú)理論支持的腫瘤免疫領(lǐng)域，一直處于緩慢發(fā)展階段，甚至引起人們對(duì)腫瘤免疫及其治療的懷疑。

    直到20世紀(jì)60年代，Burnet等人提出“腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)”并隨后被實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該理論認(rèn)為免疫系統(tǒng)具有完備的監(jiān)視功能，能區(qū)分“自己”和“非己”，腫瘤中存在腫瘤抗原，能夠被淋巴細(xì)胞視為“非己”而清除, 這就表明了腫瘤免疫治療的合理性。簡(jiǎn)單而形象比喻：我們的身體如同一個(gè)國(guó)家，免疫系統(tǒng)就像是守護(hù)這個(gè)國(guó)家的軍隊(duì)、警察，外界的細(xì)菌、病毒等如同外敵，時(shí)?？赡苋肭?，機(jī)體內(nèi)部的細(xì)胞可突變成腫瘤，如同人民群眾產(chǎn)生極少數(shù)的破壞者，而正因?yàn)橥陚涞姆烙到y(tǒng)存在，對(duì)外可御敵，對(duì)內(nèi)可維穩(wěn)。在對(duì)內(nèi)時(shí)，免疫系統(tǒng)能識(shí)別“自己”和“異己”完成精確殺傷，這同引如放化療這種外部力量有本質(zhì)區(qū)別。

三、療效彰顯

    在1984年腫瘤生物治療（免疫治療）被確定為繼手術(shù)、放療、化療后第四大治療手段后，經(jīng)過(guò)約30年的發(fā)展過(guò)程中，其地位日益突出，作用愈受重視。各式各樣的免疫治療方法，歸根結(jié)底都著手于“促進(jìn)免疫正調(diào)控，抑制免疫負(fù)調(diào)控”兩方面，這與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的“補(bǔ)陽(yáng)抑陰”“扶正祛邪”思想有異曲同工之處。

    20世界60年代，科學(xué)家明確了細(xì)胞免疫，而不是體液免疫，在抗腫瘤中發(fā)揮最主要作用。

    20世紀(jì)80年代，羅森伯格（Rosenberg）用淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞/白介素-2（LAK/IL-2）治療晚期腫瘤獲得成功，開(kāi)創(chuàng)了細(xì)胞因子和細(xì)胞過(guò)繼免疫治療的先河。

    1992年，對(duì)T細(xì)胞功能有重要作用的細(xì)胞因子白介素-2（IL-2）被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎癌的治療，雖有又批準(zhǔn)使用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

    1997年世界上第一個(gè)治療腫瘤的單克隆抗體-利妥昔單抗，被美國(guó)FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)用于治療非霍奇金淋巴瘤，隨后越來(lái)越多的單克隆抗體藥物走向臨床。

    2008年世界上第一個(gè)腫瘤治療性疫苗Oncophage在俄國(guó)獲批準(zhǔn)，用于治療腎癌。

2010年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗sipuleucel-T用于治療前列腺癌，它能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)腫瘤的特異免疫。

2011年，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)了免疫調(diào)節(jié)劑ipilimumab用于黑色素瘤的治療，它能夠抑制T細(xì)胞的免疫負(fù)調(diào)控。

    近幾年來(lái)，以免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)阻斷劑為代表的藥物（如抗CTLA-4單克隆抗體、阻斷PD-1/PD-L1的單克隆抗體）已經(jīng)陸續(xù)在多種腫瘤中效果明顯，已經(jīng)被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。過(guò)繼細(xì)胞免疫治療，尤其是腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）和基因修飾的T細(xì)胞（如CART），在黑色素瘤和白血病患者中療效顯著，有望日后正式走向臨床。

四、地位日漸

2011年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)共同授予了三位在免疫學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家，分別表彰布魯斯·博伊特勒(Bruce Beutler）和朱爾斯·霍夫曼（Jules Hoffmann）在“先天免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)”，和拉爾夫·斯坦曼（Ralph Steinman）在“樹(shù)枝狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中作用的發(fā)現(xiàn)”，他們的研究為更深入探尋腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用奠定了基礎(chǔ)，對(duì)癌癥的免疫治療的發(fā)展具有重要的意義。

2011年，世界頂尖的期刊《自然》發(fā)表一篇署名為“免疫治療的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)”。

2012年，與《自然》同樣權(quán)威而著名的《科學(xué)》雜志展望來(lái)年科學(xué)進(jìn)展，認(rèn)為將有6大科學(xué)領(lǐng)域最值得關(guān)注，其中就包括癌癥免疫治療。

2013年末，《科學(xué)》在評(píng)選整個(gè)自然科學(xué)領(lǐng)域的十大突破時(shí)，癌癥的免疫治療位列榜首。

結(jié)語(yǔ)

在腫瘤免疫治療的幫助下，生命的故事仍在延續(xù)：一名發(fā)生黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移的婦女，生命得以健康的延續(xù)13年；一名6歲復(fù)發(fā)難治，與死神擦肩而過(guò)的白血病患兒，現(xiàn)在疾病處于緩解狀態(tài)，正上小學(xué)三年級(jí)；一名腎癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，在治療結(jié)束后，病灶仍在持續(xù)縮小……

癌癥是殘酷的，但隨著新新治療手段不斷的出現(xiàn)，越來(lái)越多的腫瘤已經(jīng)或正在成為可以被治愈的疾病，還有一部分腫瘤成為像高血壓、糖尿病一類的慢性疾病，是可以長(zhǎng)期帶瘤生存的。歷史的車輪正以不可阻擋的勢(shì)頭前行，人類與疾病斗爭(zhēng)史愈發(fā)彰顯生命之樹(shù)常青，腫瘤免疫正帶領(lǐng)我們走在抗癌歷史的轉(zhuǎn)角處，相信“柳暗花明又一村”的美好未來(lái)即將來(lái)臨。