解析信號通路

按圖索驥，找找看，讓大隅良典教授獲得諾獎的 Atg13 蛋白靶點在信號通路中嗎？

接下來，讓我們深入淺出，5 分鐘看懂這個信號通路。

mTOR 激酶是自體吞噬誘導(dǎo)過程中關(guān)鍵的分子，激活 mTOR 的通路如 Akt 和 MAPK 信號通路抑制自體吞噬，負調(diào)控 mTOR 的通路如 AMPK 和 p53 信號通路促進自體吞噬。

ULK 是自噬信號通路唯一一個具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的核心蛋白。在自噬溶酶體組裝前自噬信號是通過由 ULK1 或 ULK2、FIP200 和 mATG13 組成的 ULK 復(fù)合物的活化介導(dǎo)的。

ULK1 復(fù)合物在體內(nèi)是連接上游營養(yǎng)或能量感受器 mTOR 和 AMPK 與下游自噬體形成的橋梁。磷酸化的 ULK1 一直以來都被認為是自噬的一個關(guān)鍵調(diào)控因子，目前發(fā)現(xiàn) AMPK 和 mTOR 這兩個激酶可催化 ULK1 的磷酸化，這在自噬中起著十分重要的作用。

在饑餓條件下 AMPK 活化，mTOR 失活，活化的 AMPK 催化 ULK1 第 317、467、555、574、637 和 777 位絲氨酸發(fā)生磷酸化從而促進自噬。

在營養(yǎng)充足的情況下 AMPK 失活，mTOR 可與 ULK1 第 757 位絲氨酸結(jié)合抑制 ULK1-AMPK 的相互作用，導(dǎo)致 ULK1 的失活，最終關(guān)閉自噬信號。

III 級 PI3K 復(fù)合體，包括了 hVps34，Beclin-1 （酵母 Atg6 的哺乳動物同源物），p150 （酵母 Vps15 的哺乳動物同源物） 和 Atg14-like 蛋白 （Atg14L 或 Barkor） 或 抗紫外線照射相關(guān)基因 （UVRAG），都是自體吞噬誘導(dǎo)所需要的。

Atg 基因通過 Atg12-Atg5 和 LC3-II （Atg8-II） 復(fù)合物控制自噬體的形成。

Atg12 以需要 Atg7 和 Atg10（分別為 E1 和 E2 樣酶） 的泛素樣反應(yīng)與 Atg5 偶聯(lián)。然后，Atg12–Atg5 連接物與 Atg16 非共價反應(yīng)形成更大的復(fù)合物。

LC3/Atg8 的 C 端被 Atg4 蛋白酶酶切后生成細胞質(zhì) LC3-I。LC3-I 與磷脂酰乙醇胺 （PE） 也以泛素樣反應(yīng)的方式連接，這個反應(yīng)需要 Atg7 和 Atg3 （分別為 E1 和 E2 樣酶）。 LC3 的脂質(zhì)形式，即 LC3-II，吸附在自噬體膜上。從而將 LC3 與自噬小泡聯(lián)系起來。自噬體中 LC3 的存在，及其向低遷移形式的 LC3-II 的轉(zhuǎn)化被作為自噬發(fā)生的「指示器」。

凋亡和自噬之間同時有正的和負的聯(lián)系，兩個過程間存在廣泛信號「交談」。當(dāng)營養(yǎng)缺乏時， 自噬具有促細胞生存的功能， 但是過多的自噬會導(dǎo)致自噬性細胞死亡， 這是在形態(tài)上和凋亡不同的過程。

一些促凋亡信號， 如 TNF, TRAIL 和 FADD，同樣誘導(dǎo)自噬。另外 Bcl-2 能抑制 Beclin-1 依賴的自噬，所以它既具有促生存的功能又具有抑制自噬的功能。

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We would like to thank Prof. Bingren Hu, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, for reviewing this diagram.