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多器官功能障礙綜合征（MODS）是眾多致命性感染和非感染疾病的最終階段，其發(fā)病機(jī)制目前以Bone提出的“免疫失衡（immunologic dissonance）學(xué)說”[1]為代表，該學(xué)說認(rèn)為MODS是促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的作用失衡所致。因此清除中大分子炎癥介質(zhì)是早期治療MODS的關(guān)鍵所在[2]。最近資料報(bào)道，連續(xù)性血液凈化（continuous blood purification，CBP）能清除這些炎癥介質(zhì)，故可望通過CBP治療來改善MODS預(yù)后。本文就CBP中最常用的連續(xù)性血液濾過及其新技術(shù)對炎癥介質(zhì)的影響作一綜述。? ? 1 參與MODS的炎癥介質(zhì)? ? 正常機(jī)體的反應(yīng)是一個(gè)自限性過程，而當(dāng)損傷因子毒力強(qiáng)、數(shù)量巨大、持續(xù)時(shí)間長且機(jī)體處于超敏反應(yīng)狀態(tài)下，可呈瀑布式激活產(chǎn)生大量促炎介質(zhì)，包括細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α）、二十烷類（TXA2、PAF、LT、PGE2）、補(bǔ)體活化產(chǎn)物如C3а，C5а及其脫精氨酸產(chǎn)物、氧自由基、激肽、凝血酶、NO、內(nèi)皮素-1（ET-1）及細(xì)胞表面表達(dá)的可溶性黏附分子等；隨著炎癥反應(yīng)，機(jī)體同時(shí)產(chǎn)生各種抗炎介質(zhì)，包括IL-4，IL-10，IL-11， IL-13，TGF-β，CSF，NO，可溶性TNF-α受體（sTNFR，包括sTNFRp55，sTNFRp75），IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）等。這些炎癥介質(zhì)以自分泌，旁分泌，內(nèi)分泌等作用于局部和全身，以正負(fù)反饋方式相互調(diào)控，炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸將取決于這兩大類介質(zhì)的平衡，任何一方的過度優(yōu)勢均可造成炎癥失控，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定破壞，而成為MODS的基礎(chǔ)。促炎介質(zhì)產(chǎn)生增多可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），使機(jī)體對外來打擊反應(yīng)過強(qiáng)，損傷自身細(xì)胞，繼續(xù)發(fā)展導(dǎo)致MODS；抗炎介質(zhì)產(chǎn)生增多可導(dǎo)致代償性抗炎反應(yīng)綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS），使機(jī)體對外來打擊反應(yīng)低下，增加機(jī)體的易感性[3]。 ? 2 連續(xù)性血液濾過對炎癥介質(zhì)的影響? ? 2.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：Ishihara等[4]研究內(nèi)毒素誘導(dǎo)的豬膿毒血癥模型，連續(xù)性靜-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）組與假性治療組（血液在濾器內(nèi)循環(huán)，不超濾）相比，血漿TNF-α無下降，濾液中僅能檢測到少量TNF-α。TNF-α不能有效濾過可能是因?yàn)槠渖锘钚孕问綖槿垠w，分子量為54000Da，且其在內(nèi)毒素刺激后迅速釋放并與可溶性受體相結(jié)合所致。Yekebas[5]在壞死性胰腺炎豬模型中證實(shí)，雖然CVVH不能降低血漿TNF-α、磷脂酶A2水平，但它可延緩它們的升高，但CVVH時(shí)間愈長，其清除TNF-α及磷脂酶A2的效率愈低，提示TNF-α可通過濾器的吸附功能清除，但是，由于隨著CVVH治療時(shí)間延長，血漿中白蛋白或其它溶質(zhì)進(jìn)行性黏附于濾器膜，其吸附能力逐漸飽和。而且CVVH 7小時(shí)后靜脈端TNF-α濃度高于動(dòng)脈端，表明濾器的中空纖維可能釋放了先前吸附的TNF-α，因此周期性更換濾器可以明顯降低TNF-α水平[4，6]。? 2.2 臨床實(shí)驗(yàn)：臨床上關(guān)于連續(xù)性血液濾過對炎癥介質(zhì)影響的報(bào)道尚不一致，可能與炎癥介質(zhì)檢測方法以及濾膜的差異有關(guān)。Koperna等[7]觀察了7例多器官衰竭病人，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈血內(nèi)TNF-α水平由CVVH治療前的11.4 ng/ml升至治療后的17.8 ng/ml(P<0.05)，而IL-6和IL-8水平顯著下降。Nakae等[8]通過對大面積燒傷所致MODS患者的研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)性血液濾過24小時(shí)可使TNF-α和IL-6顯著下降，且IL-6在超濾液中亦可檢出，表明IL-6至少可通過對流清除。Kellum等[9]在13例SIRS合并急性腎功能衰竭(ARF)患者中，應(yīng)用CVVH后發(fā)現(xiàn)血漿TNF-α下降13%，而IL-6，IL-10，可溶性L-選擇素(sL-selectin)在濾過前后無變化。Lonnemann等[10]研究了7例膿毒血癥合并ARF患者，發(fā)現(xiàn)CVVH后血漿TNF-α濃度下降，而sTNFRp55升高，最終導(dǎo)致sTNFRp55與TNF-α比率升高，表明CVVH可能增加抗炎介質(zhì)與促炎介質(zhì)的比率，這可能對機(jī)體有益。Heering[11]也證實(shí)血液濾過時(shí)IL-1Ra與IL-1的比率升高，推測有兩種可能（1）促炎介質(zhì)的膜吸附高于抗炎介質(zhì)；（2）CVVH可有效清除補(bǔ)體因子D，而后者可促進(jìn)促炎介質(zhì)的釋放。? Schetz等[12]認(rèn)為，臨床上有關(guān)血液濾過諸多益處的報(bào)道，都是回顧性及非對照的，使用這些方法不能表明炎癥介質(zhì)的減少。最近一項(xiàng)隨機(jī)對照的臨床研究發(fā)現(xiàn)CVVH治療48小時(shí)組與對照組相比，血漿炎癥介質(zhì)（包括IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、C3a、C5a）無降低，升壓藥物及機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間未見縮短，器官功能障礙評分無差異。因此Cole認(rèn)為，如果膿毒血癥休克病人無急性腎功竭存在，CVVH不能作為治療的輔助措施[13]。? 2.3 體外實(shí)驗(yàn)：大部分體內(nèi)實(shí)驗(yàn)在研究血液濾過對炎癥介質(zhì)影響時(shí)，應(yīng)考慮以下3個(gè)因素：（1）體內(nèi)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生；（2）體內(nèi)清除/中和系統(tǒng)；（3）血膜接觸對炎癥介質(zhì)的影響。Teraoka等[14]在一定量的去單核細(xì)胞血漿內(nèi)加入人重組TNF-α，IL-1和IL-6，然后裝入密閉的循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)，經(jīng)不同濾器濾過，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濾器均可濾過清除IL-1，且聚丙烯腈膜>醋酸纖維膜>聚甲基丙烯酸甲脂膜>聚砜膜（PAN>CTA>PMMA>PS），而IL-6和TNF-α僅能被少量濾過，但PS膜可一定程度清除血漿TNF-α，PMMA膜可部分清除IL-6，推測與濾膜的吸附功能有關(guān)。? ? 3 CBP新技術(shù)對炎癥介質(zhì)的影響? ? 由于濾器對某些炎癥介質(zhì)濾過率較低，而膜的吸附效能又易于飽和，因此CVVH對某些炎癥介質(zhì)清除率較低。增加炎癥介質(zhì)清除有兩條途徑[15]：一是增加血液濾過的置換量，即高容量血液濾過（high-volume hemofiltration，HVHF）；另一途徑是增大膜的孔徑和通透性。而后者易于導(dǎo)致蛋白丟失，而且對促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的清除不具有選擇性，為了滿足治療連續(xù)性和高篩選，因此想到了將CBP和高篩選系數(shù)或特異性清除炎癥介質(zhì)的方法加以聯(lián)合應(yīng)用，即連續(xù)性血漿濾過吸附（continuous plasma filtration adsorption，CPFA）。? 3.1 HVHF對炎癥介質(zhì)的影響? 3.1.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：1992年Grootendorst等[16]研究內(nèi)毒素引起休克豬模型，HVHF超濾6L/h組和假性治療組相比，其動(dòng)脈壓、心排出量和左、右心室功能差異均有顯著性。而且將敗血癥動(dòng)物的超濾液注入健康豬體內(nèi)，能復(fù)制出與內(nèi)毒素?cái)⊙Y相似的血流動(dòng)力學(xué)變化，表明HVHF能以對流方式清除敗血癥中的一些水溶性毒素。最近Yekebas[6]比較了3種濾過模式對細(xì)胞因子的影響。A模式：低容量CVVH[20 ml/（kg?h）]；B模式低容量CVVH[20 ml/（kg?h）]，每12 h更換濾器；C模式：高容量CVVH[100 ml/（kg?h）]，每12 h更換濾器。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用C模式治療的動(dòng)物存活率>B模式>A模式，周期性更換濾器或增加超濾率能有效增加TNF-α的清除；有趣的是，雖然濾液中抗炎介質(zhì)IL-10濃度C模式>B模式>A模式；但CVVH 48小時(shí)后血漿IL-10濃度 A模式＜B模式＜C模式，其原因尚不清楚。? HVHF超濾率持續(xù)大于100 ml/（kg?h），需要高的血流量及濾過分?jǐn)?shù)，并需輸入大量置換液，在臨床上應(yīng)用較困難。因此建立一種介于CVVH和HVHF之間的血液凈化模式用于臨床是有必要的。Bellomo等[17]應(yīng)用CVVH[80 ml/（kg?h）](Bellomo稱為less intensive HVHF)治療內(nèi)毒素血癥犬試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，與假性治療組相比HVHF能明顯糾正犬的低血壓，降低血漿ET-1水平，其機(jī)制可能與HVHF對流清除某些溶質(zhì)而下調(diào)炎癥反應(yīng)，減少內(nèi)皮細(xì)胞釋放ET-1有關(guān)。? 3.1.2 臨床實(shí)驗(yàn)：在提高血流量及增加超濾率時(shí)，對流及吸附清除細(xì)胞因子也增加。De Vriese等[18]研究發(fā)現(xiàn)，增加超濾率75%可以明顯增加細(xì)胞因子的清除，其原因有：（1）單位時(shí)間血流量增加通過濾器的炎癥介質(zhì)增多，對流清除增多；（2）跨膜壓的升高導(dǎo)致溶質(zhì)進(jìn)入膜的深層使膜有效吸附面積增加。國內(nèi)有研究報(bào)道[19]，HVHF能使重癥ARF患者血中IL-1β，IL-6及TNF-α水平較大幅度的下降，且超濾液中持續(xù)檢測到較大量的IL-1β，IL-6，說明應(yīng)用PAN膜行HVHF可通過對流和吸附清除炎癥介質(zhì)。? 3.2 CPFA對炎癥介質(zhì)的影響：1998年Tetta等提出CPFA，應(yīng)用血漿濾過器連續(xù)分離血漿，然后經(jīng)包裹的碳或樹脂吸附裝置，再經(jīng)靜脈通路返回體內(nèi)。CPFA主要用于非選擇性清除血液透析、血液濾過等治療方式不能清除的大分子物質(zhì)，可以清除與全身感染相關(guān)的各種細(xì)胞因子而無需補(bǔ)充血漿。 3.2.1 體外研究：Tetta等[20]在體外研究比較了3種治療模式對細(xì)胞因子的影響。A模式為連續(xù)性動(dòng)靜脈血液濾過+活性碳吸附;B模式為CPFA（AmberliteR XAD1600樹脂）；C模式為對照，血漿濾出后不經(jīng)吸附直接返回血循環(huán)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)B模式能對細(xì)胞因子清除能力顯著優(yōu)于A模式，對IL-β，IL-8和IL-1Ra的吸附率分別為100%，100%和94%，對TNF-α的清除量增加了40倍。? 3.2.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：兔感染性休克模型經(jīng)CPFA治療3 h后，72 h動(dòng)物存活率高達(dá)85%，與非治療組（其72 h存活率為25%）相比差異有顯著性，實(shí)驗(yàn)使用的Amberchrome樹脂對TNF-α的吸附能力分別為60 min時(shí)33%，90 min時(shí)67%，個(gè)體分析發(fā)現(xiàn)，分別有89%、89%、81%和81%動(dòng)物在治療60 min，90 min，120 min和180 min時(shí)TNF-α水平降低[21]。? ? 4 結(jié)語? ? 不同的CBP技術(shù)有其獨(dú)特的清除炎癥介質(zhì)特點(diǎn)，它們的聯(lián)合應(yīng)用將是治療MODS的必然趨勢。CBP作為一種新技術(shù)，為重癥患者的救治提供了患者賴以生存的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，即使在低血壓的條件下也能應(yīng)用，但CBP在非腎臟疾病的應(yīng)用尚處在研究階段，血液凈化不加區(qū)分地清除炎癥介質(zhì)，對機(jī)體有何利弊？是否影響其生物活性？CBP對炎癥介質(zhì)的合成有無影響？HVHF比CVVH能清除更多炎癥介質(zhì)，究竟多高的流量，多大的濾膜孔徑最適宜？濾膜更換的頻率是多少？這些問題有待進(jìn)一步研究[22]。? |
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