專 家 觀 點(diǎn)

· 一個(gè)藥物能否進(jìn)入一線，關(guān)鍵要看療效，除此之外，還有安全性、使用便捷性、對腦轉(zhuǎn)移療效、失敗后治療藥物的可及性以及效價(jià)比。

· 二代TKI（afatinib、dacomitinib）可以是EGFR突變的NSCLC一線治療的選擇之一，但是制定臨床決策時(shí)需要平衡有效性及毒性，這也是未來治療的關(guān)鍵點(diǎn)。

· 二代ALK抑制劑alectinib憑借中位PFS超過2年，良好的安全性特征，有效控制和預(yù)防CNS進(jìn)展等三項(xiàng)優(yōu)勢“完勝第一代ALK抑制劑”。

· 先用免疫治療，再用化療，效果可能更加好。

（全文共2283字，閱讀約需4分鐘）

 “一個(gè)藥物能否進(jìn)入一線，關(guān)鍵要看療效，除此之外，還有安全性、使用便捷性、對腦轉(zhuǎn)移療效、失敗后治療藥物的可及性以及效價(jià)比。”在BOA 2017 CHINA（2017年臨床腫瘤學(xué)新進(jìn)展學(xué)術(shù)研討會(huì)）的肺癌研究環(huán)節(jié)，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授作為點(diǎn)評嘉賓，受邀對摘要號LBA9007、LBA9008和9000等三項(xiàng)研究進(jìn)行點(diǎn)評，并針對“后ASCO 2017時(shí)期”肺癌臨床實(shí)踐的改變發(fā)表專家觀點(diǎn)。

     在點(diǎn)評開始，周彩存教授開宗明義地表達(dá)了他對于肺癌全程治療管理中前線治療藥物的選擇標(biāo)準(zhǔn)。

    “療效”、“安全性”、“平衡”貫穿了研究點(diǎn)評的全程。

圖 周彩存教授點(diǎn)評BOA 2017肺癌研究

EGFR突變陽性一線治療選擇需平衡療效和安全性

       EGFR突變陽性患者一線應(yīng)接受EGFR-TKI藥物治療，這已經(jīng)被多個(gè)臨床研究反復(fù)證實(shí)（下圖）。但一線治療是選擇一代還是二代EGFR-TKI，需要從多個(gè)角度考慮。

周彩存教授從藥物機(jī)理、臨床研究結(jié)果及研究間結(jié)果比較等方面，對這一問題進(jìn)行了評估。

圖 多項(xiàng)臨床研究證實(shí)EGFR-TKI療效

       首先，在藥物作用機(jī)理方面，一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼）是與突變EGFR（單靶點(diǎn)）可逆性、競爭性結(jié)合，而二代藥物（afatinib、dacomitinib）則是與靶點(diǎn)的共價(jià)、不可逆結(jié)合，且結(jié)合位點(diǎn)更廣泛，除EGFR外，還有HER-2、HER-4，并對T790M突變可能有效。

       第二代EGFR-TKI靶點(diǎn)更多、結(jié)合效果更優(yōu)，那么，是否其較第一代藥物有更好的療效呢？

       回答這個(gè)問題，周教授先分析了今年ASCO年會(huì)報(bào)告的ARCHER1050研究的主要結(jié)果（摘要號LBA9007）。ITT人群的獨(dú)立評估結(jié)果（Blinded Independent Review）顯示，相比吉非替尼，dacomitinib可延長無進(jìn)展生存（PFS）期，14.7個(gè)月對9.2個(gè)月。但同時(shí)值得注意的是，與同樣探討二代TKI一線療效的LUX-LUNG 7研究的結(jié)果比較，盡管ARCHER研究看似生存結(jié)果更優(yōu)，但比較入組人群的臨床特征不難發(fā)現(xiàn)，LUX-LUNG 7研究入組51例（16%）腦轉(zhuǎn)移患者，ARCHER 1050則未入組腦轉(zhuǎn)移患者。而既往研究已顯示，腦轉(zhuǎn)移會(huì)影響靶向藥物的療效。因此，周教授在這里特別強(qiáng)調(diào)，藥物的療效結(jié)果可能受到入組人群不同的影響，評估時(shí)需考慮這一因素。

      另一方面，從藥物安全性角度評價(jià)，無論是在ARCHER 1050還是在LUX-LUNG7中，二代TKI組需要減量的患者更多（分別為42%對2%，66%對8%），嚴(yán)重不良反應(yīng)（大于等于3級）發(fā)生率更高。與之一致的是，在總體生活質(zhì)量的評價(jià)中，吉非替尼甚至優(yōu)于dacomitinib。

      綜上，周彩存借鑒了ESMO2016年會(huì)上PasiJanne教授針對LUX-LUNG7的評價(jià)，他認(rèn)為，二代TKI（afatinib、dacomitinib）可以是EGFR突變的NSCLC一線治療的選擇之一，但是制定臨床決策時(shí)需要平衡有效性及毒性，這也是未來治療的關(guān)鍵點(diǎn)。

ALK二代抑制劑有更優(yōu)的療效及安全性

“小癌種，大科學(xué)（small tumor，big science）?！敝懿蚀娼淌诮o予ALK NSCLC治療藥物研發(fā)過程極高的評價(jià)。ASCO 2017公布的另一項(xiàng)研究結(jié)果，顯然又賦予這一評價(jià)“新高度”。

       既往PROFILE1007、PROFILE1014、1029研究奠定了一代ALK抑制劑克唑替尼在ALK NSCLC治療中的關(guān)鍵地位，但是克唑替尼一線治療的PFS只有11個(gè)月，耐藥的發(fā)生不可避免，尤其是腦轉(zhuǎn)移，由于克唑替尼不能透過血腦屏障，有三分之二的患者由于腦轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致治療失敗。

       同樣，多項(xiàng)研究也探討了一線克唑替尼失敗后的治療選擇（alectinib、brigatinib、ceritinib），然而即使一、二代ALK抑制劑序貫治療，也未能把患者的無進(jìn)展生存推進(jìn)至2年以上。有限的PFS期，高發(fā)CNS轉(zhuǎn)移，加之較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，被周彩存教授歸納為一代TKI的“瓶頸”。

       然而這一“瓶頸”被ASCO 2017上公布的ALEX研究（摘要號LBA9008）成功“突破”。

在ALEX研究中，二代ALK抑制劑進(jìn)入一線治療，頭對頭與克唑替尼比較，無論在療效或安全性方面，都表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。結(jié)果顯示，與克唑替尼相比，一線alectinib顯著延長無進(jìn)展生存（PFS）期，25個(gè)月以上（NR）對11.1（9.1-13.1）個(gè)月。而無論入組患者是否存在腦轉(zhuǎn)移，均可從治療中獲益。不僅如此，在安全性方面，無論是常見不良反應(yīng)，還是>3度的嚴(yán)重不良反應(yīng)，alectinib都有更優(yōu)越的表現(xiàn)。

       綜上，周彩存教授在點(diǎn)評中總結(jié)認(rèn)為，二代ALK抑制劑alectinib憑借中位PFS超過2年，良好的安全性特征，有效控制和預(yù)防CNS進(jìn)展等三項(xiàng)優(yōu)勢“完勝第一代ALK抑制劑”。

不出所料，在最新版NCCN指南中（Version 7. 2017，6月22日更新），alectinib、克唑替尼和ceritinib均可作為ALK NSCLC一線治療的選擇，而alectinib被“優(yōu)先（preferred）”推薦。

       但隨之而來的問題是，一線使用alectinib的患者失敗后應(yīng)該作何選擇？一種三代ALK-ROS1抑制劑，lorlatinib已經(jīng)進(jìn)入研究者的視線。Lorlatinib是通過結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方式研發(fā)的、新型的大環(huán)ALK抑制劑，有更廣譜的ALK抑制能力，并可通過血腦屏障。臨床早期研究結(jié)果顯示，從二線至三線以上，lorlatinib均顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性（ORR 25%~57.1%）。

肺癌免疫治療，“兵家必爭之地”

 從2011年開始，F(xiàn)DA在7個(gè)癌種中批準(zhǔn)了6個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和4種伴隨的診斷方式（下圖），而肺癌顯然是“兵家必爭之地”。

圖 FDA批準(zhǔn)的免疫檢測點(diǎn)抑制劑

       KEYNOTE-024研究已經(jīng)證實(shí)，在PD-L1高表達(dá)（TPS>=50%且無EGFR或ALK敏感突變）的患者中，pembrolizumab（pembro）一線治療可顯著改善生存。本次ASCO年會(huì)上，研究者再次更新PFS2結(jié)果。

       PFS2定義為從研究隨機(jī)到二線治療失敗的時(shí)間（下圖）?！癙FS2反映了前線治療對后線治療的影響。”周彩存教授解釋。

圖 PFS2的定義

       結(jié)果顯示，pembro組患者進(jìn)展后接受化療中位治療時(shí)間是3.6個(gè)月，相當(dāng)于4~5個(gè)周期的化療療程，因此，周教授認(rèn)為，先用pembro治療，對后線的化療影響不大。但是反之，在先用化療再接受pembro治療的患者中，免疫治療的時(shí)間只有4.2個(gè)月，（相比一線使用pembro的12.9個(gè)月）明顯縮短。“因此先用免疫治療，再用化療，效果可能更加好。”

       而這一結(jié)果體現(xiàn)在生存上則表現(xiàn)為，pembro組與化療組的PFS2為NE（未達(dá)到）對8.4個(gè)月，且pembro組的總生存數(shù)據(jù)、生活質(zhì)量也優(yōu)勢明顯。因此“好藥要用在前邊，否則療效會(huì)打折扣?！敝懿蚀娼淌诳偨Y(jié)時(shí)表示。

研討結(jié)論

·  Dacomitinib療效優(yōu)于吉非替尼，但前者不良反應(yīng)不同，需要減量率高。這就提出疑問，現(xiàn)用的45 mg是否是標(biāo)準(zhǔn)劑量？

·  Alectinib明顯優(yōu)于克唑替尼，從療效、安全性、腦轉(zhuǎn)移治療角度。

·  Pembrolizumab在PD-L1 TPS>50% NSCLC中，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療

整理 | 王邁（中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)）

感謝周彩存教授對本文的審閱意見！

轉(zhuǎn)自：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤