中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（Chinese Thoracic Oncology Group，CTONG）創(chuàng)立6年多來，未進(jìn)行過Ⅰ期肺癌臨床試驗(yàn)。全國各大腫瘤防治機(jī)構(gòu)中，被國家食品藥品管理總局（CFDA）批準(zhǔn)有資質(zhì)實(shí)施Ⅰ期抗癌藥物臨床試驗(yàn)的單位不多，制約了抗癌創(chuàng)新藥物的開發(fā)和腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。此外，在分子靶向治療時(shí)代，與細(xì)胞毒藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)不同，當(dāng)今Ⅰ期抗腫瘤新藥試驗(yàn)除了探討安全性、PK/PD和RP2D之外，著重研究生物標(biāo)志物、基因組學(xué)指導(dǎo)下尋找特定的分子靶向人群，更高效地促進(jìn)創(chuàng)新抗腫瘤藥物轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，節(jié)約研發(fā)成本，從而最終實(shí)現(xiàn)腫瘤患者的個(gè)體化治療。本人經(jīng)歷了中國肺癌首個(gè)全球多中心、Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)——INTEREST 研究，及IPASS、OPTIMAL和IMPRESS等多項(xiàng)改變肺癌臨床實(shí)踐的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。盡管廣東省肺癌研究所近年來也開展了肺癌的Ⅰ期分子靶向治療臨床試驗(yàn)，但其實(shí)個(gè)人Ⅰ期試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)和素養(yǎng)有待加強(qiáng)，在美中抗癌協(xié)會(huì)（the United States Chinese Anti-Cancer Association，USCACA）和廣東省肺癌研究所的資助下，促成了本次的美國之旅，先后在3 家腫瘤防治機(jī)構(gòu)完成抗癌新藥早期臨床試驗(yàn)強(qiáng)化訓(xùn)練的“3步曲”。

多學(xué)科門診、專病臨床試驗(yàn)工作組討論會(huì)、方案評審與監(jiān)控委員會(huì)、Ⅰ期臨床試驗(yàn)運(yùn)行討論會(huì)、基于分子特征的治療策略與臨床試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)3P（Pharmacokinectics、Pharmacodynamics 和Pharmacogenetics）與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等一系列完備的早期臨床試驗(yàn)制度，是保障研發(fā)抗癌新藥試驗(yàn)的基石。

上圖為威斯康星大學(xué)Carbone癌癥中心

2014 年9 月，我在威斯康星大學(xué)Carbone 癌癥中心（University of Wisconsin Carbone Cancer Center，UWCCC）進(jìn)行“熱身”訓(xùn)練。從肺癌單病種角度看，UWCCC 在多個(gè)方面，如肺癌多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)規(guī)模、診治患者數(shù)量、病房規(guī)模、肺癌標(biāo)本庫容量、臨床試驗(yàn)影響力和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科研產(chǎn)出等可能不如廣東省肺癌研究所（肺癌臨床研究國內(nèi)領(lǐng)先單位）。但UWCCC腫瘤早期新藥臨床試驗(yàn)和完善的臨床試驗(yàn)制度值得我們借鑒，為我“ 進(jìn)軍”美國國立癌癥研究所（NCI）奠定了基礎(chǔ)。請瀏覽UWCCC的幾個(gè)閃光點(diǎn)（表1）。

表1 威斯康星大學(xué)Carbone癌癥中心臨床試驗(yàn)相關(guān)制度

NCI 下屬機(jī)構(gòu)——癌癥治療評估項(xiàng)目（Cancer Therapy Evaluation Program，CTEP）的使命是通過發(fā)現(xiàn)更佳的方法治療、控制和根治癌癥，從而改善癌癥患者的生命。CTEP通過資助全面的國家癌癥研究項(xiàng)目和贊助臨床試驗(yàn)以評價(jià)抗癌新藥，特別強(qiáng)調(diào)闡明分子靶點(diǎn)和藥效機(jī)理的轉(zhuǎn)化性研究，來完善該項(xiàng)使命。

上圖為國立癌癥研究所（NCI）

癌癥治療評估項(xiàng)目（CTEP 組織）架構(gòu)包括臨床資助與合同部（Clinical Grantand Contracts Branch）、臨床研究部（Clinical Investigations Branch）、臨床試驗(yàn)與監(jiān)控部、（Clinical Trials and Monitoring Branch）、研究性藥物部（Investigational Drug Branch，IDB）、運(yùn)行與信息部（Operations and Informatics Branch）、制藥管理部（Pharmaceutical Management Branch）和管理事務(wù)部（Regulatory Affairs Branch）等部門。正職行政長官由NCI的領(lǐng)導(dǎo)兼任，設(shè)一名臨床腫瘤學(xué)家/臨床試驗(yàn)資深研究者副職行政長官。CTEP各部門既相對獨(dú)立但又有機(jī)緊密地聯(lián)系在一起。我10月份、11月份以訪問學(xué)者（visiting fellow）的身份在CTEP接受了兩個(gè)月的強(qiáng)化訓(xùn)練，除熟悉CTEP各部門的常規(guī)運(yùn)作外，絕大部分時(shí)間被安排在IDB，在教官指導(dǎo)下，重點(diǎn)學(xué)習(xí)抗癌新藥早期臨床試驗(yàn)方案的評審與批復(fù)。

評審方法與流程：評審內(nèi)容宏觀上一般應(yīng)包括3個(gè)部分。①試驗(yàn)設(shè)計(jì)評論（Trial Design Comments）。②毒性/劑量限制性毒性評論[Toxicity/Dose Limiting Toxicity（DLT）Comments]。③標(biāo)志物/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)評論（Biomarker/Translational Comments）。新藥早期試驗(yàn)申報(bào)及

批復(fù)流程見圖1。

圖1 新藥早期試驗(yàn)申報(bào)及批復(fù)流程

收獲與意義 據(jù)IDB/CTEP負(fù)責(zé)專科醫(yī)師培養(yǎng)（fellowship）培訓(xùn)的教官Harris 博士介紹，有一定臨床試驗(yàn)背景的?？漆t(yī)師（fellow）來CTEP接受1 個(gè)月嚴(yán)格的訓(xùn)練，基本上就達(dá)到了培訓(xùn)的目標(biāo)。因?yàn)槲冶敬文[瘤學(xué)早期臨床試驗(yàn)美國之旅的重點(diǎn)在CTEP/NCI強(qiáng)化訓(xùn)練，所以我花了兩個(gè)月時(shí)間學(xué)習(xí)抗癌新藥早期臨床試驗(yàn)方案的評審。Harris 博士負(fù)責(zé)分配項(xiàng)目給每位visiting fellow，她也會(huì)征詢各個(gè)visiting fellow的意見是否愿意接受某個(gè)具體方案的初步評審工作。除了她的安排，有時(shí)我還主動(dòng)申請任務(wù)，以保證我平均每周可評審1個(gè)方案，因此，我在NCI兩個(gè)月里（有一周是IDB 辦學(xué)術(shù)研討會(huì)而暫停了日常工作），總共接受了7個(gè)方案的評審訓(xùn)練，顯著多于其他的visiting fellow。Harris 博士作為主審官帶教了我兩個(gè)項(xiàng)目的評審，為保證帶教的效率與質(zhì)量，她常加班加點(diǎn)指導(dǎo)我的評審，并共同討論、查找相關(guān)的研究證據(jù)，甚至主動(dòng)與申辦方、醫(yī)藥工業(yè)研發(fā)部門詳細(xì)溝通某些細(xì)節(jié)，她深厚的專業(yè)功底、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)術(shù)作風(fēng)和誨人不倦的精神，給我留下了難忘的印象。中國與日本等其他國家沒有CTEP，據(jù)說我是中國大陸來NCI 接受CTEP訓(xùn)練的第1位醫(yī)生，于是我卯足了勁，讓每周三、四上午方案評審討論會(huì)上都能聽到中國大陸醫(yī)生的聲音。在兩個(gè)月的強(qiáng)化訓(xùn)練中，我的語言表達(dá)能力、臨床試驗(yàn)學(xué)術(shù)水準(zhǔn)和專業(yè)精神等都得到了IDB專家們的認(rèn)可和好評。離開NCI的時(shí)候，IDB專門為我安排了歡送午餐（圖3），令我開心和感動(dòng)。Fellowship日常訓(xùn)練安排見圖2。

圖2 Fellowship日常訓(xùn)練安排

圖3 楊衿記教授（右一）在NCI 的歡送午餐（goodbye lunch）

盡管CTEP 的日常工作都是書面工作，但接受了CTEP 的強(qiáng)化訓(xùn)練，將對設(shè)計(jì)與開展抗癌新藥早期臨床試驗(yàn)、申報(bào)腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化研究的各類基金、評審各項(xiàng)研究基金的標(biāo)書、撰寫高水平轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的學(xué)術(shù)論文、參與雜志專業(yè)審稿和臨床試驗(yàn)的培訓(xùn)與繼續(xù)教育等方面產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。我也衷心希望中國能逐步建立獨(dú)立自主的CTEP，更好地促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，早日實(shí)現(xiàn)腫瘤患者的個(gè)體化治療。

MDACC 是當(dāng)今世界領(lǐng)先的癌癥中心，獨(dú)立一體化，肩負(fù)創(chuàng)造抗癌歷史的唯一使命，擁有1600位優(yōu)秀科學(xué)家和臨床醫(yī)師，獲得NCI 資助的癌癥研究數(shù)量最大，基金最多，研究驅(qū)動(dòng)的多學(xué)科手段每年治療3萬多例新發(fā)癌癥患者。研究性癌癥治療科（Ⅰ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目）為全球第一家、規(guī)模最大的癌癥臨床試驗(yàn)治療中心。

上圖為MD安德森癌癥中心

研究性癌癥治療科（Dept of Investigational Cancer Therapeutics，ICT）的歷史可追溯至2004年7月創(chuàng)辦的Ⅰ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，9月啟動(dòng)Ⅰ期試驗(yàn)門診（靶向治療臨床中心，Clinical Center for Targeted Therapy），2005年3月開始提供Ⅰ期試驗(yàn)住院部醫(yī)療服務(wù)，2007 年7月正式成立ICT。其組織架構(gòu)見圖4。

圖4 研究性癌癥治療科（Dept of Investigational Cancer Therapeutics，ICT）組織架構(gòu)圖

ICT的使命就是：把實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)和臨床觀察轉(zhuǎn)化為假說驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)靶向的、“量體裁衣”式的、個(gè)體化的癌癥治療。截止到2014 年10 月，ICT 在研試驗(yàn)共149項(xiàng)，其中首次人體試驗(yàn)占29%，非首次人體Ⅰ期試驗(yàn)占23%，聯(lián)合藥物/新途徑試驗(yàn)占31%，其余約17%。FDA近5年批準(zhǔn)上市的抗癌分子靶向藥物中， dabrafenib（GSK2118436） 、trametinib（GSK1120212） 、cabozantinib（XL184）和siltuximab（CNTO328）的Ⅰ期試驗(yàn)都是在ICT 完成的。ICT的患者中，65%來自得州，32%來自美國其他州，國際患者占3%。ICT 共有11 位醫(yī)師。由1 位醫(yī)師領(lǐng)導(dǎo)的研究小團(tuán)隊(duì)機(jī)制是ICT顯著的特征。每個(gè)小團(tuán)隊(duì)組成人員涉及管理、財(cái)務(wù)、臨床研究、門診部、臨床與轉(zhuǎn)化研究中心、個(gè)體化癌癥治療研究機(jī)構(gòu)和研究藥房等部門。研究者熟知各種晚期實(shí)體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤，擅長按分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或分子靶點(diǎn)來診治個(gè)體化的患者，主要在ICT門診部直接向受試者提供早期臨床試驗(yàn)服務(wù)。每位研究者在團(tuán)隊(duì)其他成員如醫(yī)師助理、注冊護(hù)士、研究協(xié)調(diào)員、檢查與化驗(yàn)溝通員和研究藥師等的配合下，每天接診約16至22位患者，平均每周出兩天門診。ICT 住院部共16 個(gè)床位，主要收治臨床試驗(yàn)中病情惡化、出現(xiàn)并發(fā)癥和發(fā)生嚴(yán)重不良事件的患者。每天有1位研究者帶領(lǐng)醫(yī)師助理和注冊護(hù)士查房和處理患者。

科室每周一、三上午各有1小時(shí)科會(huì)時(shí)間，前者主要是臨床試驗(yàn)啟動(dòng)與協(xié)調(diào)、大巡講和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)討論，后者重點(diǎn)通報(bào)每周受試者的情況并進(jìn)行疑難病例討論。

收獲與意義 中國大陸醫(yī)療機(jī)構(gòu)中目前還沒有以Ⅰ期臨床試驗(yàn)患者為主體的臨床科室，ICT讓我這個(gè)專職從事肺癌單病種臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)的?？漆t(yī)師大開眼界。ICT龐大支撐與輔助系統(tǒng)下的小團(tuán)隊(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)制，受試者數(shù)據(jù)信息化，分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或分子靶點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的研究性個(gè)體化治療和早期臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式等給我留下了深刻的印象和啟迪。MDACC 臨床腫瘤學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究水平長年躋身于國際領(lǐng)先行列，由此可見一斑。分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或分子靶點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的Ⅰ期研究性個(gè)體化治療，就是腫瘤科醫(yī)師走向腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究成功之路的關(guān)鍵步驟。為趕超國際先進(jìn)行列，我們必須逐步建立腫瘤Ⅰ期研究性個(gè)體化治療體系，早日實(shí)現(xiàn)腫瘤科醫(yī)師的“中國夢”！

結(jié)束語

創(chuàng)新是一個(gè)國家和民族發(fā)展與強(qiáng)大的靈魂。同樣，創(chuàng)新抗癌藥物的研發(fā)包括臨床前研究與藥物早期臨床試驗(yàn)，也是臨床腫瘤學(xué)、腫瘤個(gè)體化醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展的“引擎”。一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目拱┬滤幣R床試驗(yàn)制度、國家癌癥機(jī)構(gòu)對新藥早期臨床試驗(yàn)的激勵(lì)機(jī)制及高水平癌癥中心抗癌新藥Ⅰ期試驗(yàn)?？频淖?/span>前沿探索，最終成就了美國抗癌創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)先全球的輝煌戰(zhàn)果！本次美國之旅的“熱身曲”、“進(jìn)行曲”、”凱旋曲“可謂一氣呵成?！八?/span>山之石，可以攻玉。”希望我們國家在研發(fā)創(chuàng)新藥如晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制劑?？颂婺?、晚期胃癌VEGFR2抑制劑阿帕替尼等成功經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，完善制度建設(shè)，充分利用國內(nèi)優(yōu)質(zhì)病源，在抗癌創(chuàng)新藥物發(fā)展的道路上奏響改變我們落后面貌的命運(yùn)“交響曲”！

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