既往國際大型研究結(jié)果證實，強化治療較常規(guī)治療可顯著降低糖尿病血管并發(fā)癥及相關(guān)死亡風(fēng)險。那么，何為胰島素強化治療？這一概念最初來源于糖尿病控制與并發(fā)癥研究（DCCT），為了將血糖盡可能控制在正常范圍，通過每日皮下多針注射（3次以上）或使用胰島素泵治療，來達(dá)到模擬生理性胰島素分泌的目的。最初胰島素強化治療，是針對胰島β細(xì)胞功能衰竭的1型糖尿?。?/span>T1DM）或2型糖尿?。?/span>T2DM）晚期患者的一種替代治療方案，近年來其適應(yīng)證逐步拓寬，對于新診斷T2DM伴有明顯高血糖的患者，強化方案可以作為迅速解除糖毒性，保護(hù)、逆轉(zhuǎn)殘存胰島β細(xì)胞功能的一種短期治療手段。

一、胰島素強化治療對糖尿病患者的意義

研究表明，胰島β細(xì)胞功能在確診T2DM之前就開始緩慢下降（緩慢下降期-1.7%/年），在確診數(shù)年后則加速下降（加速下降期-18.2%/年），導(dǎo)致血糖逐漸惡化，而早期改善β細(xì)胞功能可延緩T2DM病程進(jìn)展。我國的一項隨機、對照研究比較胰島素和口服降糖藥早期強化治療對新診T2DM自然病程和胰島β細(xì)胞功能的影響，該研究將新診T2DM患者隨機分配到胰島素泵治療組、胰島素每日多次注射組或口服降糖藥組，強化治療在血糖恢復(fù)正常并維持2周后停止。研究發(fā)現(xiàn)短期的胰島素泵強化治療能夠快速、穩(wěn)定地控制血糖，改善胰島β細(xì)胞功能，并可改善胰島素抵抗。三組患者在停止強化治療一年后，僅靠生活方式干預(yù)而無需用藥的比例依次為51.1%、44.9%和26.7%，這一結(jié)果與早期胰島素分泌或β細(xì)胞功能改善相關(guān)。

另一韓國研究發(fā)現(xiàn)，即使是平均病程長達(dá)7.2年的T2DM患者，平均使用53.6 d的胰島素泵強化治療后，34.4%的患者可以實現(xiàn)13.6個月不使用降糖藥物而平穩(wěn)控制血糖，達(dá)到糖尿病'緩解'；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，病程越短的T2DM患者，強化治療后的'緩解'率越高。

T1DM與T2DM的發(fā)病機制完全不同，由于胰島β細(xì)胞功能絕對缺乏，因此患者必須胰島素替代治療，而強化治療更能滿足模擬生理性胰島素分泌需求。DCCT研究發(fā)現(xiàn)，相比傳統(tǒng)的胰島素治療，T1DM患者的胰島素強化治療可以使糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險下降63%，糖尿病腎病風(fēng)險下降54%，糖尿病神經(jīng)病變風(fēng)險下降60%，糖尿病大血管并發(fā)癥風(fēng)險下降41%。隨著DCCT研究的停止，兩組患者的降糖療效差異逐漸減小并消失，但研究中早期強化治療帶來的微血管并發(fā)癥的獲益仍然得以保持，在DCCT試驗隨訪過程中并未凸現(xiàn)的大血管并發(fā)癥獲益也得以顯現(xiàn)（心血管事件發(fā)生風(fēng)險下降42%，非致死性心肌梗死、卒中或心血管事件死亡風(fēng)險下降57%）。有學(xué)者將其稱為早期強化血糖控制的'記憶效應(yīng)'，即在合適的治療時間窗內(nèi)及時對患者進(jìn)行強化血糖控制，患者將長期獲益。

因此，不論是新診斷還是長病程的T2DM患者，胰島素強化治療可以改善胰島β細(xì)胞功能，延緩病程發(fā)展；而對于T1DM患者來說，胰島素強化治療可以明顯降低其并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，給患者帶來長期獲益。

二、胰島素泵在胰島素強化治療中的優(yōu)勢

目前，胰島素強化治療方式有多次皮下注射（MDI）和持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII），CSII需要使用胰島素泵來實施治療。盡管胰島素泵的使用在國際上已經(jīng)有30多年的歷史，但進(jìn)入中國只有15年的時間。目前，中國個人長期使用胰島素泵的患者接近4萬，44%為T1DM患者，54%為T2DM患者，其余2%為其他原因引起的糖尿病。胰島素泵可以模擬正常生理狀況下的胰島素分泌模式，不僅能提供'微量'與'持續(xù)不斷'的基礎(chǔ)胰島素分泌，而且能保證餐時胰島素分泌的'快速'和'高峰'，從而有效地控制糖尿病患者的高血糖狀態(tài)。其具體優(yōu)勢包括下面幾點。

1.有利于血糖控制：

血糖變異指一天中血糖水平的波動，以餐后血糖高峰為典型表現(xiàn)，而良好的血糖控制不僅僅指糖化血紅蛋白（HbA1c）達(dá)標(biāo)，同時需要降低血糖變異。研究顯示中國糖尿病患者使用CSII，相比于MDI，能夠在較短時間內(nèi)以較少的胰島素用量獲得更好的血糖控制水平。其主要原因可能如下：(1)胰島素泵可以調(diào)節(jié)基礎(chǔ)胰島素的輸注率和餐前大劑量，避免夜間低血糖和清晨高血糖的發(fā)生，又控制了餐后血糖高峰，使血糖保持平穩(wěn)；(2)MDI治療需要采用中長效胰島素制劑，而該類制劑在同一個體上吸收率差異大，會導(dǎo)致血糖波動，而胰島素泵使用短效或速效胰島素制劑，較中長效胰島素吸收穩(wěn)定，避免胰島素在體內(nèi)的蓄積和血漿胰島素水平的波動；(3)MDI注射部位易產(chǎn)生硬結(jié)和脂肪萎縮而影響胰島素吸收，注射部位的更換也會導(dǎo)致吸收速率的差異，而胰島素泵的輸注部位基本固定，使每天胰島素的供給情況保持良好的可重復(fù)性。故使用胰島素泵可平穩(wěn)控制血糖，減少血糖波動。

2.明顯減少低血糖發(fā)生風(fēng)險：

由于胰島素泵是模擬生理性的輸注胰島素，并可以精準(zhǔn)地調(diào)節(jié)胰島素劑量，因此可以明顯減少低血糖發(fā)生。一項Meta分析通過對22個隨機對照研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，使用CSII和MDI相比可以明顯降低糖尿病患者的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率，且基線時MDI治療導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖發(fā)生率最高、病程最長的糖尿病患者，使用CSII后其低血糖發(fā)生率的降幅最大。目前，嚴(yán)重低血糖已成為患者需要使用胰島素泵治療的指征之一。

3.明顯提高患者生活質(zhì)量：

胰島素泵可以提高患者治療依從性：相比于MDI，CSII可以減少多次皮下注射帶給患者的痛苦和不便，增加患者自由度，提高其自我血糖管理能力和減輕心理負(fù)擔(dān)?；颊哒J(rèn)為使用胰島素泵時的生活質(zhì)量比多次皮下注射更高；并且由于胰島素泵的使用可以減少胰島素用量，因此可以避免過大劑量的胰島素使用所致的體重增加，進(jìn)而提升患者滿意度。

4.有助于一些特殊人群的血糖控制：

（1）兒童或青少年糖尿?。?/span>30多年前，全世界第一個成功證實CSII可以有效用于兒童糖尿病患者的研究發(fā)布，但是真正將CSII用于臨床兒童糖尿病患者降糖治療還不到15年。由于兒童和青少年患者對胰島素的需求和成年人不同，且此類患者的飲食、睡眠、運動等并不規(guī)律，使用胰島素原可以進(jìn)行更精細(xì)、靈活的調(diào)節(jié)，從而顯示出對血糖管理的明顯優(yōu)越性。（2）妊娠合并糖尿?。喝焉锲诶硐氲难强刂剖潜ＷC母嬰安全、減少母嬰并發(fā)癥的關(guān)鍵。但妊娠期孕婦進(jìn)食通常不規(guī)律，孕早期還可能因孕吐影響正常進(jìn)食，而胰島素泵的操作靈活，可以幫助妊娠合并糖尿病患者更好地控制血糖。有研究顯示，使用胰島素泵可以幫助妊娠合并糖尿病患者安全、有效地實現(xiàn)血糖控制。

三、胰島素泵治療中胰島素的選擇

胰島素泵中可以使用短效人胰島素或者速效胰島素類似物。短效人胰島素吸收入血的速度相對較慢，其藥代動力學(xué)特點和正常人進(jìn)餐后的生理性胰島素分泌模式并不完全匹配。速效胰島素類似物和人胰島素生物學(xué)作用類似，但結(jié)構(gòu)和藥代動力學(xué)特征上不同。如門冬胰島素，它是將人胰島素B28脯氨酸換成門冬氨酸，使胰島素分子不易聚集，從而皮下注射后容易吸收入血，迅速發(fā)揮降糖作用。研究顯示，與人胰島素相比，門冬胰島素治療能更好地控制血糖，血糖達(dá)標(biāo)更快，低血糖發(fā)生率更低，且由于門冬胰島素的等電點低、穩(wěn)定性好，不易形成沉淀，因此不易發(fā)生胰島素泵的堵管，更利于血糖的控制。正是基于速效胰島素類似物的上述特點，2014版《中國胰島素泵治療指南》推薦泵中使用速效胰島素類似物，認(rèn)為其效果更佳。

綜上所述，給予糖尿病患者胰島素泵強化治療，是符合生理性的胰島素輸注手段，由于其精確靈活的劑量調(diào)整，使糖尿病患者的血糖水平能夠更快、更容易地達(dá)到正常水平，同時可以極大地減少血糖波動和低血糖的發(fā)生，是胰島素強化治療的重要手段。速效胰島素類似物由于其起效迅速，利于血糖控制，成為胰島素泵應(yīng)用的優(yōu)選。

來源：中華糖尿病雜志,2015,07(8):527-528.

解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科   母義明