一、我國CAP研究結(jié)果與歐美國家指南的主要不同

2006年發(fā)表的我國首次較大規(guī)模多中心CAP病原學(xué)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明^[2]，我國CAP病原學(xué)組成與美歐國家并無太大差別，

但最重要的是，主要致病細菌——肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率與耐藥程度均遠高于美國。

隨之而來的是在選擇經(jīng)驗性治療藥物時，自然要有所不同。2001年美國胸科學(xué)會(ATS)的CAP指南中規(guī)定^[5]，在門診接受治療的輕癥CAP應(yīng)首選新型大環(huán)內(nèi)酯類或四環(huán)素類藥物。后來的研究結(jié)果證明，我國肺炎鏈球菌介導(dǎo)的對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥基因多為Erm型^[6]，而美國多為Mef型。后者介導(dǎo)的耐藥往往為低程度，MIC值仍可在16 mg/L以下。鑒于大環(huán)內(nèi)酯類藥物在肺組織中的濃度為血中濃度的數(shù)倍，

在美國仍可考慮應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療肺炎鏈球菌所致CAP。

而前者介導(dǎo)的耐藥都為高度，MIC往往在64 mg/L以上，體內(nèi)同樣不可能有效。也可能受到包括我們研究在內(nèi)不同結(jié)果的影響，ATS在2007年指南中作出了如下修正^[7]：如肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率>25%或MIC≥16 mg/L，就不再推薦選用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。

近年來多項研究結(jié)果表明^[8,9,10]，在我國不僅肺炎鏈球菌，肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率也很高，在臨床上會導(dǎo)致被迫更換以大環(huán)內(nèi)酯類藥物為初始治療的藥物，并使發(fā)熱時間延長^[8]。所以不同于國外指南，我們建議對肺炎支原體肺炎的經(jīng)驗治療，成人應(yīng)首選喹諾酮類藥物，8歲以上兒童可選用四環(huán)素類藥物。

至于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)所致CAP，我國只有個案報告^[11]，估計發(fā)病率在1%以下，所以我們在經(jīng)驗性治療成人CAP時，并不建議要覆蓋社區(qū)獲得性MRSA^[12]。

另外，鑒于我國腸桿菌科細菌(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌)等對喹諾酮的耐藥率在50%左右，同時也有近50%產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶(ESBLs)。因此，與國外不同，少數(shù)病例單用呼吸喹諾酮或第三代頭孢，甚至二者聯(lián)用都可能導(dǎo)致治療失敗。此時，可選用的藥物為碳青霉烯、酶抑制劑合劑、頭霉素、氧頭孢烯類或氨基糖苷類(往往要聯(lián)合其他藥物)等。

二、將HAP分為早發(fā)與晚發(fā)是否正確

1995年ATS首次將HAP按發(fā)病時間分為早發(fā)(≤5 d)或晚發(fā)(>5 d)^[13]，認為早發(fā)者以肺炎鏈球菌等敏感菌為主，晚發(fā)者則以銅綠假單胞菌和MRSA等更常見，并據(jù)此建議經(jīng)驗性選用不同的藥物。我國第一版HAP指南基本也沿用了這一觀點^[14]，但我們后來的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果卻表明^[3]，

在我國教學(xué)醫(yī)院HAP無論早發(fā)、晚發(fā)，常見的致病菌排序都是不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌(MRSA占大多數(shù))及肺炎克雷伯菌。

這一結(jié)果被認為與超過90%以上的入選患者在90 d內(nèi)都曾接受過抗感染治療有關(guān)。

同一研究結(jié)果也表明，HAP病死率也與早發(fā)、晚發(fā)并無關(guān)聯(lián)，而與是否為呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)及疾病嚴重程度有關(guān)。ATS和美國感染病協(xié)會(IDSA)最新一版HAP指南^[1]基本上已經(jīng)否定了早發(fā)、晚發(fā)這一概念，并明確將90 d內(nèi)是否接受過抗感染藥物治療定為最重要的導(dǎo)致細菌耐藥的危險因素。而早發(fā)、晚發(fā)只在VAP中列為第4項可能與多藥耐藥有關(guān)的危險因素。

三、如何看待HCAP等概念

國外提出HCAP概念的初衷可能是試圖在廣義CAP中篩選出細菌耐藥危險因素，并區(qū)別性選擇適當(dāng)藥物治療。因中國的老人院等醫(yī)療護理機構(gòu)與美國有本質(zhì)的區(qū)別，再加上后來的研究結(jié)果證實試圖依照HCAP這一概念篩選耐藥菌是失敗的^[15,16]，因此，國內(nèi)并沒有隨風(fēng)開展HCAP研究及照搬這一概念。記得早在2012年前編寫第二版《呼吸病學(xué)》之際，鐘南山院士曾問我要不要寫HCAP這一章，我"口出狂言"回答道"不用，再過幾年提出這一概念者，自己就會取消！"。終于，

在ATS和IDSA制定的2016年指南中，作為一項最重要的修改，全體制定者無一例外，一致同意不再沿用HCAP這一概念。

ATS和IDSA指南也提出了機械通氣相關(guān)支氣管炎(VAT)這一非較"前沿"的概念，意圖可能在于盡早發(fā)現(xiàn)VAP^[17]，并能及時甚至提前治療，而新一版指南卻又認為VAT無需治療^[1]。筆者一直認為，VAT這一概念用中國最恰當(dāng)?shù)某烧Z來形容，就是"畫蛇添足"。

誠然，VAP的診斷有時會很困難，因為

床旁X線攝影不能拍側(cè)位，又受縱隔影的遮擋，即使有肺炎，也可能發(fā)現(xiàn)不了浸潤影。另一方面，VAP患者做CT檢查有困難，也會有危險，即使做了胸部CT檢查，早期肺炎的微小病變也難以發(fā)現(xiàn)。

筆者的意見就是不提什么VAT，如果機械通氣的患者沒有條件進行CT檢查，又有明確的下呼吸道感染表現(xiàn)，如發(fā)熱、膿性分泌物、痰培養(yǎng)細菌生長、濕性啰音、白細胞增高及PCT檢查陽性，并且又能除外其他部位感染的話，就應(yīng)臨床診斷為VAP，采取針對性治療。我相信大多數(shù)臨床醫(yī)生在實踐中也是這樣做的。我們并不承認有VAT這一獨立疾病的存在。

四、耐藥不動桿菌屬所致HAP應(yīng)如何治療

如前所述，在我國教學(xué)醫(yī)院引起HAP的前4位細菌排序為不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌(MRSA為主)及肺炎克雷伯菌^[3]，其中耐藥最嚴重的當(dāng)屬不動桿菌，對碳青霉烯的耐藥率達60%以上，且MIC值較高，很難選用碳青霉烯單獨或聯(lián)合治療。部分菌株可能對舒巴坦敏感，但也必須聯(lián)合其他藥物，所以不動桿菌是我國最重要且治療最困難的HAP致病原。

再加上到目前為止，黏菌素類藥物在我國尚未重新獲得批準，致使針對性治療耐藥不動桿菌的藥物十分缺乏。替加環(huán)素雖然并沒有獲批為HAP的適應(yīng)證，但治療CAP已獲批準，基于以上我國的特殊情況，替加環(huán)素已廣泛被超說明書用于HAP的治療。

"為避免可能帶來的潛在害處"，美國在2016年指南中明確反對用說明書推薦劑量的替加環(huán)素治療不動桿菌屬所致的HAP^[1]，

但并沒有提到如體外敏感、加大劑量或聯(lián)合用藥又如何。首先，美國與中國不同，已有黏菌素類藥物供選擇，其次不動桿菌對碳青霉烯耐藥也不如我國這么嚴重。另外，筆者認為這一觀點所依靠的證據(jù)嚴重不足：引用的主要有2篇文獻，一篇是觀察多種多耐藥菌所致HAP中替加環(huán)素與對照組的療效差別，其中不動桿菌所致HAP只有67例，并且只在VAP兩組才有差別^[18]；另一篇是來自我國臺灣的研究，采取配對方法比較替加環(huán)素與黏菌素對多藥耐藥鮑曼不動桿菌所致HAP的療效。結(jié)論是：經(jīng)驗性治療時如選擇以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的方案，病死率會高于黏菌素，但在替加環(huán)素MIC≤2 mg/L時，兩組并無差別^[19]。美國2016指南中提到的"潛在害處"，如果是指耐藥發(fā)展快和臟器損傷，我想黏菌素類藥物照樣都有，甚至可能比替加環(huán)素更嚴重。筆者的觀點有異于制定指南的美國專家，認為即使在美國，如果多黏菌素與替加環(huán)素兩個不同機制的藥物都能保留，多一些選擇，豈不更好。

五、肺真菌病回顧性流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果的提示

以10年為跨度的多中心肺真菌病回顧性流行病學(xué)調(diào)查最重要的結(jié)果可列舉如下^[4]：

(1)我國肺真菌病致病原初步排序為曲霉、念珠菌、隱球菌及肺孢子菌，念珠菌肺炎并不罕見；

(2)呼吸科所見的肺曲霉病以亞急性、慢性為多，具有典型影像學(xué)改變者少，病程長，全因死亡率低，僅為20%左右；

(3)肺隱球菌病發(fā)病年齡較低，無免疫缺陷者多見，社區(qū)發(fā)病占大多數(shù)，全因病死率<5%。

以上結(jié)果與國外指南最大的不同是，念珠菌肺炎并非罕見。2009年IDSA念珠菌感染指南中明確提出念珠菌肺炎"非常罕見(very uncommon)"^[20]。但我們的調(diào)查結(jié)果卻在肺真菌病中排列為第二致病原，占34.2%。需要指出的是，我們研究的入選標準與歐洲癌癥治療研究組織/真菌感染協(xié)作組(EORTC/MSG)制定的侵襲性真菌病共識中的診斷標準稍有差別^[21]，那就是將痰與血培養(yǎng)都有念珠菌生長的肺炎也包括在內(nèi)，這些患者中部分可能不是原發(fā)性念珠菌肺炎，而是菌血癥繼發(fā)的血型播散性念珠菌肺炎。但即使將這部分病例刪去，只留下與EORTC/MSG共識診斷標準完全吻合的病例，也占到肺真菌病的23.5%。在IDSA指南引用的一篇用來支持念珠菌肺炎罕見的文獻中^[22]，676例尸檢患者中肺炎254例，其中念珠菌肺炎36例，占尸檢總數(shù)的5.3%，肺炎的14%，這樣的比例怎能稱為"非常罕見"？

筆者認為，如果只以活檢或尸檢為最終診斷依據(jù)，因念珠菌肺炎病程較其他真菌性肺炎相對較短，某些病例也可能只表現(xiàn)為支氣管肺炎，且治療較肺曲霉病等更容易，所以，臨床選擇活檢的比例會遠低于曲霉與隱球菌，再加上在臨床中多數(shù)病例可能因經(jīng)驗性治療而治愈，并沒有留下組織學(xué)證據(jù)。事實是否確實如此，還有待設(shè)計更完善的前瞻性研究結(jié)果來證實。

綜上所述，筆者認為，我們對任何國外臨床指南都不能簡單地照搬，必須根據(jù)中國實際情況加以必要的修正，相對于代謝性疾病等，感染性疾病的病原學(xué)差異巨大就顯得更為突出。有關(guān)感染性疾病的臨床研究，呼吸科曾在國內(nèi)起到過引領(lǐng)作用，現(xiàn)兄弟科室(如重癥醫(yī)學(xué)、血液科等)已迎頭趕上，甚至后來者居上。對國內(nèi)已較陳舊的指南適時進行更新十分必要，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會新一屆感染學(xué)組在組長瞿介明教授(筆者為顧問)的領(lǐng)導(dǎo)下，繼承和發(fā)揚了呼吸病學(xué)分會歷來的優(yōu)秀傳統(tǒng)，做出了許多有意義的工作。長江后浪推前浪，美好的發(fā)展前景值得期待。筆者覺得與修改指南本身相比，提供指南修改的國內(nèi)證據(jù)更為重要，如二級及以下醫(yī)院HAP致病原排序與教學(xué)醫(yī)院有多大差別？是否基層醫(yī)院CAP中的肺炎鏈球菌真的像某些人想象的那樣會對大環(huán)內(nèi)酯類藥物很敏感？這些關(guān)鍵、重要的問題都在上了年紀的筆者任內(nèi)沒能得到解決，只能寄希望于年輕的同仁們。與其競相引用國外最時髦的術(shù)語和不太成熟的概念，不如頭腦清醒、腳踏實地多做一些本土的臨床研究工作，掌握到令人信服的第一手資料。不必過度炫耀什么"磨劍"、"拋光"等那些華而不實之詞，最原始的"鑄劍"、"鍛造"才是根本！