導(dǎo)致細(xì)菌自殺的轉(zhuǎn)基因病毒可能是抗擊抗生素耐藥感染的下一步。根據(jù)上周在蒙大拿州Big Sky舉行的CRISPR 2017會(huì)議的介紹，幾家公司已經(jīng)設(shè)計(jì)了這種稱為噬菌體的病毒，以使用CRISPR基因編輯系統(tǒng)來殺死特定的細(xì)菌。這些公司可以在明年開始臨床試驗(yàn)治療。北卡羅來納州研究三角公園Locus Biosciences首席科學(xué)官Rodolphe Barrangou在會(huì)議上說，初步測(cè)試已經(jīng)將老鼠從抗生素抗性感染中拯救出來，否則將殺死他們。從野外分離和純化的噬菌體長(zhǎng)期以來被用于治療人們的感染，特別是在東歐。這些病毒只感染細(xì)菌的特定物種或菌株，所以它們比抗生素對(duì)人體的天然微生物群落或微生物群體的影響較小。他們通常也被認(rèn)為是非常安全的用于人。但是噬菌體治療的發(fā)展一直很慢，部分原因是這些病毒是天然存在的，因此不能獲得專利。細(xì)菌也可以快速發(fā)展抵抗天然噬菌體，這意味著研究人員必須不斷地分離能夠擊敗同一菌株或物種的新物種。監(jiān)管機(jī)構(gòu)難以持續(xù)批準(zhǔn)每項(xiàng)新的治療方法。

CRISPR死亡避免這些問題，Locus和其他幾家公司正在開發(fā)CRISPR的疫苗。在針對(duì)抗生素耐藥細(xì)菌的基因座噬菌體中，CRISPR系統(tǒng)包含DNA，其具有針對(duì)部分抗生素抗性基因的guide RNA。一旦噬菌體感染細(xì)菌，引導(dǎo)RNA就鎖定在抗性基因上。一種稱為Cas3的酶，細(xì)菌通常產(chǎn)生殺死噬菌體，以破壞該遺傳序列。 Cas3最終破壞了所有的DNA，殺死細(xì)菌。 Barrangou說：“我現(xiàn)在看到使用噬菌體殺死細(xì)菌的一些諷刺意味。巴黎另一家公司Eligo Bioscience也采用了類似的方法。它已經(jīng)刪除了允許噬菌體復(fù)制的所有遺傳指令，并插入編碼引物RNA的DNA和細(xì)菌酶Cas9。 Cas9在指定的地點(diǎn)切斷細(xì)菌的DNA，突變引發(fā)細(xì)菌自我毀滅。 Eligo首席執(zhí)行官Xavier Duportet說，該系統(tǒng)將針對(duì)人類的腸道病原體，盡管他拒絕指出哪一種。兩家公司希望在18-24個(gè)月內(nèi)開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)。他們的第一個(gè)目標(biāo)是治療導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的細(xì)菌感染。但最終，他們希望開發(fā)噬菌體，通過去除與肥胖，自閉癥和某些癌癥等病癥相關(guān)的天然存在的細(xì)菌，使他們精確地設(shè)計(jì)人類微生物。 Barrangou和Duportet都承認(rèn)，目前，人類微生物與這些條件之間的因果聯(lián)系至關(guān)重要。但是，他們希望在他們的治療被證明是安全和有效的人類之后，聯(lián)系將被更好的理解。

Phages也可以允許研究人員操縱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的微生物，這可以幫助他們解開某些細(xì)菌如何影響諸如自閉癥之類的疾病。美國(guó)馬薩諸塞理工學(xué)院合成生物學(xué)家Timothy Lu和Eligo的聯(lián)合創(chuàng)始人之一說，其他公司正在努力使噬菌體執(zhí)行不同的任務(wù)。由加利福尼亞州拉霍亞合成基因組學(xué)組織組建的“增壓”噬菌體可能包含數(shù)十種特殊功能，包括分解生物膜或蛋白質(zhì)的酶，有助于將噬菌體隱藏于人體免疫系統(tǒng)。但是，工程化的噬菌體仍然需要克服一些障礙。華盛頓州奧林匹亞長(zhǎng)榮州立學(xué)院的微生物學(xué)家伊麗莎白·庫(kù)特（Elizabeth Kutter）說，治療感染可能需要大量的噬菌體，目前還不清楚是否引發(fā)免疫反應(yīng)，其中一些可能會(huì)干擾治療。她指出，噬菌體還可能將抗生素抗性基因轉(zhuǎn)移至非抗性細(xì)菌。 Lu補(bǔ)充說，即使是工程化的噬菌體，細(xì)菌仍然會(huì)產(chǎn)生抗藥性。因此，研究人員可能必須經(jīng)常修改其噬菌體以跟上細(xì)菌突變。但是隨著抗生素耐藥性的擴(kuò)大，Kutter說，這兩個(gè)工程化的噬菌體和天然噬菌體治療將會(huì)有很大的空間，這些也在日益普及。她說：“我認(rèn)為他們將補(bǔ)充天然噬菌體已經(jīng)設(shè)計(jì)了數(shù)十萬(wàn)年之久的事情。