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來源：醫(yī)學界心血管頻道

LDL-C假說變原則

　　學者們很早就提出低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）過高是動脈粥樣硬化性血管疾病的危險因素，這一因果關系最初被稱為“LDL-C假說”。此假說認為，任何方式使LDL-C降低都能夠相應地減少心血管事件。他汀是減少LDL-C的中堅藥物，既往多項有關他汀的臨床試驗均為該假說提供了支持性證據(jù)。為了得到進一步的證實，學者們從多種途徑嘗試降低LDL-C是否帶來獲益。

　　研究發(fā)現(xiàn)，基因導致的LDL-C降低會減少心血管疾病發(fā)生風險，而且比他汀帶來的效果更好。依折麥布能抑制LDL-C的腸道吸收，研究發(fā)現(xiàn)該藥減少LDL-C亦能使心血管事件發(fā)生明顯減少。與LDL-C水平相關的PCSK9基因突變引起的LDL-C降低也非常明顯地降低了心血管疾病發(fā)生率。

　　因此，“LDL-C假說”已經(jīng)可以被替換為“LDL-C原則”，即無論通過何種方式，LDL-C降低均能帶來心血管獲益。

治療目標不應被舍棄，因人而異進行設定　　

　　美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）發(fā)布的《2013 ACC/AHA治療膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管風險指南》取消了降脂目標，即不再指定LDL-C的治療靶目標值，這被大部分學者認為是不妥的。LDL-C不僅不應該被舍棄目標值，而且是越低越好。LDL-C設定的目標值是因人而異的。

　　CHD患者 ASTEROID研究發(fā)現(xiàn)LDL-C降至1.8 mmol/L（70 mg/dl）或降幅達50%，動脈粥樣硬化斑塊會發(fā)生逆轉。2011歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會（ESC/EAS）血脂異常指南也推薦對于極高?；颊?，LDL-C應降至1.8 mmol/L（70 mg/dl）或降幅≥50%。這就是常說的“1850觀念”，這已為很多臨床醫(yī)生所接受。

　　急性冠脈綜合征（ACS）患者 IMPROVE-IT研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀/依折麥布聯(lián)合治療將LDL-C降至55 mg/dl以下比辛伐他汀單藥治療降至70 mg/dl以下的終點事件發(fā)生率相對降低6.64%（P=0.016），絕對降低2%，提示ACS患者的LDL-C目標值定為55 mg/dl以下更好。

　　卒中患者 一項名為SPARCL的二級預防研究顯示，有過卒中的患者LDL-C平均降至70 mg/dl以下較安慰劑組卒中風險明顯減少，而在出血性卒中患者亞組則發(fā)現(xiàn)LDL-C降至70 mg/dl以下會增加風險，但沒有統(tǒng)計學差異（P=0.3358）。專家建議，該類患者降至100 mg/dl較為安全。另一項名為JUPITER的一級預防研究則顯示，LDL-C達標能顯著降低缺血性卒中風險，且不增加出血性卒中風險。

　　慢性腎病（CKD）患者 SHARP研究發(fā)現(xiàn)，對于CKD3期和CKD4期的患者，LDL-C降低至70 mg/dl以下，其心血管風險分別降低了25%和24%，因此目標值也應降至70 mg/dl以下。

他汀治療五大原則　　

　　LDL-C越低越好

　　ASTEROID研究發(fā)現(xiàn)，當LDL-C降低至70 mg/dl（1.8 mmol/L）以下或降幅達50%以上時，冠狀動脈粥樣硬化斑塊會發(fā)生逆轉，這一結果無疑是好的。從一級預防和二級預防的多項臨床試驗中也可以看出，LDL-C越低，心血管事件發(fā)生率也越低。ESC/EAS攜手發(fā)布的歐洲血脂異常管理指南也指出，對于心血管風險極高?；颊?，LDL-C治療目標小于70 mg/dl和（或）降幅≥50%。IMPROVE-IT研究證實，LDL-C 降到 70 mg/dl 以下不是最佳療效，LDL-C 降至 53.7 mg/dl可使患者進一步獲益。這一結果讓臨床醫(yī)生堅信，LDL-C在50 mg/dl以上的范圍內越低越好。

　　LDL-C降幅越大越好

　　由于他汀存在“6原則”，即他汀劑量增加一倍，LDL-C的降幅僅增加6%。那么通過加倍劑量來實現(xiàn)達標是否可行呢？SEARCH研究比較了辛伐他汀日劑量20 mg與80 mg之間的差異，辛伐他汀增加4倍劑量后雖然進一步使LDL-C降低了14%，但并未顯著降低冠心病風險（P=0.1）。IDEAL研究則顯示，80 mg阿托伐他汀較20 mg辛伐他汀進一步降低LDL-C達16%，但未顯著減少終點事件發(fā)生率（P>0.05）。TNT研究顯示，80 mg阿托伐他汀較10 mg阿托伐他汀將LDL-C進一步減少了24.5%，且能進一步降低主要終點事件（P<><>

　　從以上幾項臨床試驗可以看出，LDL-C進一步降幅小于16%無法帶來顯著獲益，因此，受“6原則”限制，加倍他汀劑量或許徒勞無益，選擇降脂強度大的高效他汀更理想。

　　治療越早越好

　　WOSCOPS研究顯示，經(jīng)過5年的觀察，他汀較安慰劑能顯著降低心血管事件風險，此后安慰劑組也同時加用他汀，觀察20年后，他汀仍較安慰劑組顯著減少心血管風險。這一結果說明，較早進行他汀治療獲益更大。

　　治療越年輕越好

　　一項入選262例心臟移植患者的動脈硬化狀況篩查結果顯示，動脈硬化在18歲左右時就已經(jīng)出現(xiàn)。針對4個古代人群的HOURS研究得出結論，動脈粥樣硬化自古有之，該疾病隨年齡增長而出現(xiàn)的固有疾病，而不是特定飲食或生活方式的特征。另一項研究顯示，35歲前LDL-C越高，20年后冠狀動脈硬化越嚴重。

　　治療越久越好

　　停用他汀治療會產(chǎn)生什么后果呢？一項研究對比了終止3種藥物治療對心梗后死亡率的影響，結果顯示，停用他汀后，死亡率升高了近2倍。另一項研究觀察了缺血性卒中患者停用他汀后的后果，結果顯示風險顯著增加。因此，他汀治療開始后不能隨意停藥，應該長期使用，越久越好。

關注他汀安全性　　

　　他汀是否有腎毒性？ 在JUPITER研究中，20 mg瑞舒伐他汀較安慰劑不顯著增加肝腎不良反應的發(fā)生，甚至可以輕微改善腎功能。PLANETS研究則對比了10 mg瑞舒伐他汀、40 mg瑞舒伐他汀和80 mg阿托伐他汀在糖尿病和非糖尿病患者中對蛋白尿和腎功能的影響。結果顯示，80 mg阿托伐他汀雖能顯著降低糖尿病和非糖尿病患者的蛋白尿，但在改善腎功能方面并無益處，而10 mg和40 mg瑞舒伐他汀對兩組患者蛋白尿均無明顯影響。對于糖尿病患者而言，40 mg瑞舒伐他汀對腎功能有損害，但這一結果對亞洲人群不適用，因為亞洲患者一般最大用藥劑量為20 mg。因此，他汀或許可以降低蛋白尿，但沒有證據(jù)顯示可以改善腎功能，合理劑量的他汀也不會導致腎功能的損傷。

　　他汀是否引起新發(fā)糖尿??？ 研究已經(jīng)顯示，新發(fā)糖尿病風險會隨他汀劑量的增加而增加，不過心血管風險則減少更多。所以相比他汀帶來更多獲益，新發(fā)糖尿病的發(fā)生可以說不足為慮。盡管如此，對有以下危險因素的患者需要謹慎處理，包括：代謝綜合征、糖化血紅蛋白（HbA1c）＞6%、空腹血糖受損、體質指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2。

　　對于已有糖尿病的患者，他汀使用會帶來什么結果呢？CARDS研究結果顯示，阿托伐他汀輕微增加了HbA1c水平，卻使主要心血管事件風險降低37%，提示獲益明顯大于不良反應。

　　此外，使用他汀后LDL-C降得太低是否有危險？對比JUPITER、PROVE-IT研究后發(fā)現(xiàn)，LDL-C降至30 mg/dl以下大致安全，除了血尿、失眠和新發(fā)糖尿病有所增多，肌病、肝腎損傷、出血性卒中和精神障礙并無顯著差異。

　　總之，任何降低LDL-C的策略都能顯著減少CHD風險。LDL-C的治療目標應明確：一級預防中小于100 mg/dl，二級預防中小于70 mg/dl，ACS患者小于55 mg/dl，LDL-C小于30 mg/dl大體安全，也是可取的。降脂治療應遵循越低越好、降幅越大越好、治療時間越長越好、越早越好、越年輕越好的原則。合適劑量的他汀都是安全的，不會帶來明顯的肝腎功能損傷，但會增加新發(fā)糖尿病風險，使用前應注意患者是否有糖尿病高危風險。他汀治療要點在于早期干預和長期治療，如此才能給患者帶來更大的臨床獲益。

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