藥品說明書是臨床醫(yī)師處方的最重要依據(jù)，但因藥物在臨床應(yīng)用中不斷有新的發(fā)現(xiàn)與經(jīng)驗積累，再加上藥物臨床注冊試驗周期長、藥品說明書更新相對滯后，因此，超說明書用藥有其科學(xué)性與合理性，在臨床中往往是不可避免的，甚至有時也會成為挽救生命的唯一手段。與其他類藥物相比，抗菌藥物用于敏感細(xì)菌的超適應(yīng)證用法或用于不夠敏感細(xì)菌的超劑量用法更普遍、更常見。文獻(xiàn)報道，在25個研究共7億2千余萬處方中，成人重癥患者抗菌藥物超說明書用法處方占19%～43%，普通門診也占23%[1]。可見抗菌藥物的超說明書用法是一種在臨床業(yè)已存在的較普遍的現(xiàn)象。

超說明書用法也稱未注冊用法(off-label uses，unlabeled uses，out of label usage or outside of labeling)，其內(nèi)容包括超適應(yīng)證、超劑量、超療程、超適應(yīng)人群及改變說明書中規(guī)定的用藥途徑與用藥間隔時間等。

2013版'赫爾辛基宣言'[2]在最后一節(jié)中強(qiáng)調(diào)指出：'醫(yī)生在治療患者時，如無已證實(shí)的有效方法或其他已知方法均無效時，當(dāng)醫(yī)生判斷有挽救生命、恢復(fù)健康、減輕痛苦的可能，在征得患者或監(jiān)護(hù)人同意后，參考專家建議可采用未經(jīng)證實(shí)的方法'。而本共識推薦的用法均是經(jīng)過臨床實(shí)踐證明較為安全有效的用法。目前，我國有關(guān)超說明書用藥的法規(guī)尚不完善，醫(yī)師選擇超說明書用藥將承擔(dān)更大的風(fēng)險。本共識的主要宗旨是給讀者提供有參考價值的、常用且重要的抗菌藥物超說明書應(yīng)用的科學(xué)信息，并不涉及超說明書用法的批準(zhǔn)程序，也不涉及嬰幼兒、孕婦及哺乳期婦女等特殊人群。

臨床醫(yī)師應(yīng)自始至終時刻權(quán)衡治療對象的獲益和風(fēng)險，在遵守國家、地方政府和所在醫(yī)院有關(guān)法律規(guī)定的基礎(chǔ)上，參照本專家共識提供的信息，針對不同的治療對象制定具體治療方案，同時本共識也強(qiáng)調(diào)，當(dāng)遵照說明書就能達(dá)到安全有效的治療目的時，應(yīng)盡量避免選擇超說明書用法。

本共識推薦的證據(jù)等級劃分參照以下原則：A級：國外說明書已載入或國內(nèi)外權(quán)威指南作為A級推薦；B級：本共識制定者認(rèn)可的指南中作為B級推薦或有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持、發(fā)表在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊上的研究結(jié)果；C級：學(xué)術(shù)刊物發(fā)表的有一定科學(xué)根據(jù)的研究結(jié)果。本共識不收錄以個案報告及專家個人意見為依據(jù)的用法。

第一章　β-內(nèi)酰胺類

β-內(nèi)酰胺類抗生素在結(jié)構(gòu)上的共同特點(diǎn)是均具有一個典型或非典型的β-內(nèi)酰胺環(huán)，該環(huán)如被破壞則失去抗菌活性。根據(jù)結(jié)構(gòu)上的差異與抗菌特點(diǎn)，β-內(nèi)酰胺類又分為青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、碳青霉烯類、單環(huán)類及酶抑制劑等。該類抗生素在臨床應(yīng)用廣泛，毒性相對較低，大多數(shù)屬于典型的時間依賴性抗生素，也有些品種具有較長的抗生素后效應(yīng)(postantibiotic effect，PAE)，在日劑量不變的前提下，增加用藥次數(shù)、縮短間隔時間或延長靜脈滴注時間，可增加療效。本章只介紹比較常見的藥物超說明書用法。

頭孢西丁

頭孢西丁(cefoxitin)屬頭霉素類，對需氧菌及厭氧菌均具有抗菌作用[1]。

一、說明書摘要[1]

1．目前國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：

上下呼吸道感染、泌尿道感染(包括無并發(fā)癥的淋病)、腹膜炎、其他腹腔內(nèi)和盆腔內(nèi)感染、敗血癥(包括傷寒)、婦科感染、骨關(guān)節(jié)軟組織感染、心內(nèi)膜炎。

2．用法用量：

可肌內(nèi)注射、靜脈注射或靜脈滴注。成人常用量為1～2 g，1次/6 h或1次/8 h。嚴(yán)重感染：成人靜脈給藥劑量為2 g，1次/4 h或3 g，1次/6 h。腎功能不全者需調(diào)整用藥劑量。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證

1．圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物：

用于胃腸道手術(shù)、經(jīng)陰道子宮切除術(shù)、經(jīng)腹子宮切除術(shù)或剖宮產(chǎn)術(shù)圍手術(shù)期預(yù)防感染[2]。

美國FDA[2]已批準(zhǔn)以上適應(yīng)證，成人術(shù)前30～60 min靜脈應(yīng)用2 g，以后24 h內(nèi)每6 h靜脈滴注1 g。用于剖宮產(chǎn)時，2 g靜脈滴注單劑治療，或先用2 g靜脈滴注，4 h和8 h后各追加1次(2 g)(A級)。

ASHP、IDSA、SIS及SHEA共同制定的外科手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用臨床實(shí)踐指南[3]中推薦，頭孢西丁用于經(jīng)腹或腹腔鏡下膽道手術(shù)、非復(fù)雜性闌尾炎切除術(shù)、結(jié)腸直腸手術(shù)、經(jīng)陰道或經(jīng)腹子宮切除術(shù)、泌尿外科清潔-污染手術(shù)(以上均為A級證據(jù))及梗阻性小腸手術(shù)(C級)的預(yù)防用藥。

2．非結(jié)核分枝桿菌病治療用藥：

頭孢西丁對偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等快速生長的分枝桿菌具有較強(qiáng)的抗菌作用，推薦用于治療快速生長型非結(jié)核分枝桿菌病。

美國胸科學(xué)會(ATS)和IDSA公布的非結(jié)核分枝桿菌病的診斷、治療和預(yù)防指南[4]中推薦，頭孢西丁用于治療膿腫分枝桿菌病和偶發(fā)分枝桿菌病。膿腫分枝桿菌皮膚、軟組織和骨病可應(yīng)用頭孢西丁聯(lián)合克拉霉素或阿奇霉素治療，也可應(yīng)用阿米卡星加頭孢西丁(12 g/d，分次給藥)作為初始治療。重癥病例療程至少4個月，骨病患者療程至少6個月。膿腫分枝桿菌肺病可應(yīng)用頭孢西丁加一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合治療。偶發(fā)分枝桿菌肺病和偶發(fā)分枝桿菌皮膚、軟組織、骨病的治療方案中提出：根據(jù)體外藥敏試驗結(jié)果，至少采用2種敏感藥物(包括頭孢西丁等)。偶發(fā)分枝桿菌肺病療程持續(xù)至痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰后12個月。偶發(fā)分枝桿菌的皮膚和軟組織感染療程至少4個月，骨病療程至少6個月，必要時外科手術(shù)治療(A級)。英國胸科學(xué)會結(jié)核病學(xué)聯(lián)合委員會1999年制定的非結(jié)核分枝桿菌病治療指南[5]中指出，頭孢西丁可用于治療快速生長的非結(jié)核分枝桿菌肺病(A級)。

中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會2000年制定的非結(jié)核分枝桿菌病診斷與處理指南[6]中推薦，頭孢西丁可用于治療偶發(fā)分枝桿菌病和膿腫分枝桿菌病(B級)。中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會2012年制定的非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識[7]亦推薦頭孢西丁用于治療膿腫分枝桿菌病和偶發(fā)分支桿菌病(B級)。

(王明貴)

亞胺培南/西司他丁

亞胺培南/西司他丁(imipenem and cilastatin)是最早應(yīng)用于臨床的碳青霉烯類抗生素，發(fā)揮抗菌作用的是亞胺培南，西司他丁只起到保護(hù)亞胺培南不被人體腎脫氫肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)破壞的作用。

一、說明書摘要[1]

1．國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：

腹腔感染、下呼吸道感染、婦科感染、血流感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、心內(nèi)膜炎。該藥不推薦用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。

2．用法用量：

以下所有用量均指亞胺培南劑量。成人患者推薦靜脈給藥劑量：輕度感染用0.25 g, 1次/6 h；中度感染用0.5 g，1次/8 h或1.0 g，1次/12 h；重度感染用0.5 g，1次/6 h；對敏感性下降病原菌引起的嚴(yán)重或危及生命的感染用1.0 g，1次/8 h或1次/6 h。當(dāng)每次靜脈滴注的劑量≤500 mg時，靜脈滴注時間應(yīng)≥20～30 min，如劑量>500 mg時，靜脈滴注時間應(yīng)≥40～60 min。肝腎功能不全或透析患者應(yīng)相應(yīng)調(diào)整用量。

二、超說明書用藥

(一)超用法

1．延長靜脈輸注時間： 

國外臨床隨機(jī)交叉對照研究[2]推薦，治療MIC＝4 mg/L致病菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)，亞胺培南1 g，1次/6 h，延長滴注時間至2 h可增加療效(B級)；另一項藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)研究結(jié)果亦顯示[3]，亞胺培南治療鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌感染時1 g，1次/8 h，靜脈滴注3 h，40%血藥濃度高于MIC的時間(T>MIC)的目標(biāo)達(dá)標(biāo)率顯著高于500 mg，1次/8 h，靜脈滴注30 min。中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[4]以及銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識[5]中均指出，與其他抗菌藥物聯(lián)合，碳青霉烯類如亞胺培南可用于治療廣泛耐藥(extensively drug resistant，XDR)革蘭陰性菌感染，對于一些敏感性下降的菌株(MIC 4～16 mg/L)，延長亞胺培南的靜脈滴注時間，如每次靜脈滴注時間延長至2～3 h，可使T>MIC延長(B級)。

(王明貴)

美羅培南

美羅培南(meropenem)屬碳青霉烯類抗菌藥物，對人體的腎脫氫肽酶(DHP-Ⅰ)穩(wěn)定，不需與去氫肽酶抑制劑配伍使用。

一、說明書摘要[1]

1．適應(yīng)證：

肺炎及醫(yī)院獲得性肺炎、尿路感染、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、皮膚及軟組織感染、腦膜炎及敗血癥。

2．用法用量：

成人推薦劑量：治療肺炎、尿路感染、婦科感染、皮膚及軟組織感染，0.5 g，1次/8 h；治療醫(yī)院獲得性肺炎、腹膜炎、中性粒細(xì)胞降低患者感染及敗血癥1 g，1次/8 h；治療腦膜炎2 g，1次/8 h。對于腎功能正?；蚣◆宄省?0 ml/min的老年患者無需調(diào)整劑量。腎功能不全的成人患者需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用藥劑量或用藥間隔時間。給藥方法：100 ml以上的液體溶解0.25～0.50 g美羅培南，靜脈滴注15～30 min。

二、超說明書用藥

(一)超用法

1．增加劑量：

美羅培南對于非腦膜炎患者亦可加大給藥劑量，如對醫(yī)院獲得性肺炎、中性粒細(xì)胞降低患者感染及敗血癥可增加至2 g，1次/8 h。

中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[2]中指出，對一些敏感度下降的菌株(MIC 4～16 mg/L)，可通過增加給藥次數(shù)、加大給藥劑量使T>MIC延長(C級)。

國外隨機(jī)、三組交叉對照研究比較了中性粒細(xì)胞缺乏的敗血癥患者接受美羅培南治療時達(dá)到40% T>MIC的目標(biāo)獲得率(PTA)，對MIC為4 mg/L的病原菌，1 g/次，1次/8 h間斷輸注、1 g/次，1次/8 h延長輸注(持續(xù)3 h)、2 g/次，1次/8 h延長輸注(持續(xù)3 h)的PTA分別為75.7%、99.2%和100%。對于MIC為8 mg/L的病原菌，僅2 g/次，1次/8 h延長輸注(持續(xù)3 h)的PTA>99%[3](B級)。

2．延長靜脈輸注時間：

美羅培南可根據(jù)藥物的PK/PD理論，延長或持續(xù)輸注給藥。

桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)[4]中推薦，延長或持續(xù)輸注美羅培南至少與間隔給藥等效，推薦每次輸注持續(xù)3 h以上(C級)。

中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[2]中指出，對一些敏感度下降的菌株(MIC 4～16 mg/L)，可通過延長碳青霉烯類抗菌藥物的靜脈滴注時間(如每次靜脈滴注時間延長至2～3 h)使T>MIC延長(C級)。銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識[5]中指出，應(yīng)用抗假單胞菌的碳青霉烯類抗生素，特別是美羅培南和多尼培南需持續(xù)靜脈輸注1～4 h，以保證給藥間隔時血藥濃度維持在MIC以上(C級)。

一項薈萃分析[6]對14項包括1 229例患者的研究進(jìn)行了碳青霉烯類抗菌藥物(6項研究中4項針對美羅培南)延長(>3 h)或持續(xù)輸注(持續(xù)24 h)與間隔輸注(20～60 min)的觀察性比較，結(jié)果顯示接受延長或持續(xù)輸注的患者病死率低于間斷輸注的患者，而延長輸注時間和持續(xù)輸注結(jié)果類似(B級)。

(王明貴)

比阿培南

比阿培南(biapenem)是碳青霉烯類抗菌藥，對腎脫氫肽酶-1(DHP-1)穩(wěn)定，無需和抑制劑聯(lián)用。

一、說明書摘要[1]

1．比阿培南國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：

敏感細(xì)菌引起的下列感染：(1)敗血癥；(2)肺炎；(3)肺部膿腫；(4)慢性呼吸道疾病引起的二次感染；(5)難治性膀胱炎；(6)腎盂腎炎；(7)腹膜炎；(8)婦科附件炎。

2．用法用量：

每0.3 g比阿培南溶解于100 ml氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中靜脈滴注。成人0.6 g/d，分2次滴注，每次30～60 min?？筛鶕?jù)患者年齡、癥狀適當(dāng)增減給藥劑量，但日最大給藥量不得超過1.2 g。有癲癇史者或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者慎用。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證

1．粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱：

日本的一項比阿培南治療血液系統(tǒng)疾病患者粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的多中心非盲無對照研究結(jié)果顯示[2]，比阿培南作為初始階段治療藥物，有效率為67.9%(110/162)，3/4的病例在用藥5 d后體溫下降至正?；蛴畜w溫下降趨勢(C級)。我國比阿培南協(xié)作組21家醫(yī)院中性粒細(xì)胞減少或缺乏的血液腫瘤伴感染的患者(1 077例)，應(yīng)用比阿培南單藥或聯(lián)合用藥的有效率為73.4%(791/1 077)，中度感染組3 d退熱，重度感染組4 d退熱[3](C級)。

(王明貴)

氨曲南

氨曲南(aztreonam)為單環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)類抗生素，主要抗革蘭陰性菌。

一、說明書摘要[1]

1．國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：

尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、術(shù)后傷口、燒傷及潰瘍等皮膚軟組織感染等。

2．用法用量：

氨曲南主要為靜脈應(yīng)用，劑量：(1)尿路感染：每次0.5 g或1.0 g，1次/8 h或1次/12 h；(2)中重度感染：每次1 g或2 g，1次/8 h或1次/12 h；(3)危及生命的感染：每次2 g，1次/6 h或1次/8 h，最高劑量8 g/d。

二、超說明書用藥

(一)超用法

美國和歐洲FDA[2]推薦吸入氨曲南治療囊性肺纖維化合并銅綠假單胞菌感染，但不推薦用于其他下呼吸道感染(A級)。Retsch-Bogart等[3]進(jìn)行了一項安慰劑對照的氨曲南吸入治療肺囊性纖維化合并銅綠假單胞菌感染的隨機(jī)雙盲研究，共納入受試者164例，其中試驗組67例，比較第28天臨床和微生物學(xué)療效，結(jié)果顯示，試驗組的FEV1提高了10.3%，痰中銅綠假單胞菌的含量下降了1.453 log10 CFU/g(B級)。

三、評論

β-內(nèi)酰胺類抗生素吸入治療呼吸道感染因為容易引起過敏和誘導(dǎo)耐藥，通常不推薦應(yīng)用。但囊性纖維化患者銅綠假單胞菌感染清除困難，局部吸入治療可能有一定療效。

(王明貴)

頭孢哌酮/舒巴坦

頭孢哌酮/舒巴坦(cefoperazone/sulbactam)是第一個在臨床應(yīng)用的第三代頭孢菌素酶抑制劑的復(fù)合制劑。

一、說明書摘要[1]

1．適應(yīng)證：

上下呼吸道感染、上下泌尿道感染、腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其他腹腔內(nèi)感染、敗血癥、腦膜炎、皮膚和軟組織感染、骨骼和關(guān)節(jié)感染、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病和其他生殖系統(tǒng)感染。

2．用法用量：

頭孢哌酮/舒巴坦(2∶1制劑)，常用劑量為3 g，1次/12 h，嚴(yán)重感染可增加至12 g/d，舒巴坦最大劑量為4 g/d，分2～4次給藥。肌酐清除率為15～30 ml/min的患者舒巴坦的最大劑量為2 g/d。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證

1．用于粒細(xì)胞減少發(fā)熱的經(jīng)驗治療：

中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會、中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會2012年制定的中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南[2]中推薦，頭孢哌酮/舒巴坦單藥用于高?；颊叩某跏冀?jīng)驗性抗菌治療。如果使用碳青霉烯類抗菌藥物初始經(jīng)驗性治療療效不佳，可以改用對多重耐藥非發(fā)酵菌具有良好抗菌活性的藥物，如頭孢哌酮/舒巴坦等(C級)。

國外2項回顧性臨床研究結(jié)果均表明[3,4]：頭孢哌酮/舒巴坦4 g/2 g，1次/12 h單用方案[3]或2 g/1 g，1次/8 h聯(lián)合萬古霉素方案均可有效治療粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱(C級)。

在我國的一項多中心、隨機(jī)、雙盲、對照研究[5]中，血液系統(tǒng)腫瘤出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱的住院患者216例，隨機(jī)接受頭孢哌酮/舒巴坦或亞胺培南聯(lián)合阿米卡星治療。頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合阿米卡星組患者126例，臨床有效率為69.0%；亞胺培南聯(lián)合阿米卡星組患者90例，臨床有效率為74.4%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(C級)。

(王明貴)

哌拉西林/他唑巴坦

哌拉西林/他唑巴坦(piperacillin/tazobactam)是經(jīng)典的青霉素類加酶抑制劑組成的復(fù)方制劑。

一、說明書摘要[1]

1．適應(yīng)證：

下呼吸道感染、泌尿道感染(混合感染或單一細(xì)菌感染)、腹腔內(nèi)感染、皮膚及軟組織感染、細(xì)菌性敗血癥、婦科感染，與氨基糖苷類藥物聯(lián)合用于中性粒細(xì)胞減少癥患者的細(xì)菌感染、骨與關(guān)節(jié)感染、多種細(xì)菌混合感染。

2．用法用量：

成人常用劑量為4.5 g/次，1次/8 h，最大劑量4.5 g/次，1次/6 h靜脈滴注。腎功能不全患者需相應(yīng)調(diào)整用量。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證

國外指南推薦：哌拉西林/他唑巴坦可用于某些存在術(shù)后需氧與厭氧菌混合感染可能的術(shù)前預(yù)防用藥。美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師學(xué)會、感染病學(xué)會、外科感染學(xué)會及衛(wèi)生系統(tǒng)流行病學(xué)會共同制定的指南推薦，肝移植手術(shù)時預(yù)防性應(yīng)用抗生素可首選哌拉西林/他唑巴坦，推薦劑量為：術(shù)前單次給藥3.375 g[2](A級)。

(二)超用法

延長滴注時間[3]：Lodise等[4]分析延長哌拉西林/他唑巴坦滴注時間對銅綠假單胞菌感染患者臨床療效的影響，102例患者接受延長哌拉西林/他唑巴坦給藥時間方案(3.375 g/次，1次/8 h，每次滴注4 h)，92例患者接受哌拉西林/他唑巴坦常規(guī)給藥(3.375 g/次，1次/4 h或1次/6 h，每次滴注30 min)，結(jié)果顯示延長滴注時間能顯著降低患者的病死率，并縮短住院時間(C級)。

我國一項隨機(jī)、前瞻性、對照試驗研究[5]觀察哌拉西林/他唑巴坦延長輸注時間(4.5 g/次，1次/6 h，使用輸液泵延長給藥時間至3 h)治療醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)患者的臨床療效，結(jié)果顯示延長哌拉西林/他唑巴坦輸注時間對較高M(jìn)IC值的革蘭陰性菌所致HAP的血藥濃度更加穩(wěn)定，臨床療效確切(C級)。

(王明貴)

未完待續(xù)----

中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會 

中華結(jié)核和呼吸雜志編輯委員會 

中國藥學(xué)會藥物臨床評價研究專業(yè)委員會

本文來源于《中華結(jié)核和呼吸雜志》2015年第6期