ASCO觀點(diǎn)

ASCO主席Daniel F. Hayes評(píng)論道：“這一眾所期待的研究顯示，這種新的治療模式將顯著改善BRCA陽性乳腺癌患者的預(yù)后。值得一提的是，目前我們不僅可以基于乳腺癌的基因?qū)W改變進(jìn)行靶向治療，同時(shí)也能靶向治療驅(qū)動(dòng)乳腺癌發(fā)病的遺傳學(xué)因素。

這一入組了300多例患者的III期臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，奧拉帕尼可能成為乳腺癌新的治療藥物。相比于標(biāo)準(zhǔn)化療，晚期BRCA相關(guān)的乳腺癌，接受口服奧拉帕尼治療可以降低42%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，延緩疾病進(jìn)展長達(dá)3個(gè)月。

研究者感言

主要研究者，來自紐約紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心的Mark E. Robson教授談道：這是第一個(gè)研究顯示BRCA突變的乳腺癌，PARP抑制劑對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療，顯著提高治療療效。三陰性乳腺癌（TNBC）是一類很難治療，且常見于年輕女性患者的癌癥，我們非常激動(dòng)的看到PAPR抑制劑在遺傳胚系BRCA突變的TNBC中顯示出較好的療效。這一研究提供了非常重要的關(guān)鍵證據(jù)：即特定DNA損傷修復(fù)通路缺陷的乳腺癌，對(duì)靶向相關(guān)修復(fù)蛋白的治療非常敏感。

約3%的乳腺癌患者有遺傳的BRCA1和BRCA2突變，這一基因變異降低了細(xì)胞對(duì)損傷DNA的修復(fù)能力。奧拉帕尼可以阻斷細(xì)胞內(nèi)其他的DNA修復(fù)通路，PARP1和PARP2。合并BRCA突變的癌細(xì)胞，由于DNA修復(fù)能力的缺陷，對(duì)靶向PARP治療非常敏感。奧拉帕尼目前已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療BRCA相關(guān)的卵巢癌。

研究簡(jiǎn)介

研究入組了遺傳性BRCA突變的HR 或三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。研究沒有入組HER2陽性的乳腺癌，因?yàn)檫@類患者目前有非常有效的靶向治療。所有患者至少接受過兩線化療，HR 的乳腺癌患者接受過激素治療。共隨機(jī)了302例患者，2:1分配接受口服奧拉帕尼治療或標(biāo)準(zhǔn)化療（卡培他濱，長春瑞濱或艾瑞布林），用藥直至患者進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用。

主要發(fā)現(xiàn)

奧拉帕尼治療組中，約60%的患者觀察到腫瘤縮小，而化療組中僅為29%。中位隨訪14個(gè)月，奧拉帕尼對(duì)比化療可以降低42%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。奧拉帕尼組和化療組的中位至疾病進(jìn)展時(shí)間分別位7個(gè)月和4.2個(gè)月。在疾病進(jìn)展后，研究者繼續(xù)隨訪，觀察至腫瘤二次惡化的時(shí)間。至第二次進(jìn)展時(shí)間，奧拉帕尼組較化療組更長，這說明在停止奧拉帕尼治療后，腫瘤沒有出現(xiàn)停藥反跳。目前患者的總生存數(shù)據(jù)還不成熟，無法確定奧拉帕尼在PFS上延長能否轉(zhuǎn)化為生存的獲益。 

奧拉帕尼最常見的副作用為惡心和貧血，化療組中白細(xì)胞降低、貧血、乏力和手足綜合癥更常見。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，奧拉帕尼組低于化療組，分別為37%和50%。僅5%的患者因?yàn)閵W拉帕尼的毒副作用而停藥。奧拉帕尼組的生活質(zhì)量顯著更高。 

Robson教授認(rèn)為，如果奧拉帕尼能用在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的更前線治療，效果會(huì)更好。它能夠維持患者的生活質(zhì)量，延緩患者接受靜脈化療的時(shí)間，從而避免化療所致的脫發(fā)和白細(xì)胞降低等副作用。 

對(duì)下一步研究的啟示

由于這一研究的樣本量較小，目前無法確立哪一類的患者能從奧拉帕尼治療中獲得最大獲益。這是PARP抑制劑用于乳腺癌治療的4個(gè)III期臨床研究中，第一個(gè)匯報(bào)結(jié)果的。后續(xù)需要進(jìn)行更多的研究，評(píng)估奧拉帕尼在鉑類為基礎(chǔ)化療耐藥的患者中的療效（鉑類是這類患者的標(biāo)準(zhǔn)方案，但本研究沒有包括），以及奧拉帕尼耐藥后的患者，再接受鉑類為基礎(chǔ)的化療的療效。

摘要內(nèi)容：

Abstract LBA4：OlympiAD：III期臨床研究奧拉帕尼單藥對(duì)比化療用于HER2陰性且伴有胚系BRCA突變（gBRCAm）的轉(zhuǎn)移性乳腺癌

背景

研究顯示，口服的PARP抑制劑奧拉帕尼用于HER-伴gBRCAm的轉(zhuǎn)移性有較好的療效。OlympiAD是一個(gè)隨機(jī)，開放的III期研究，評(píng)估奧拉帕尼對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)單藥化療（化療方案由研究者選擇）用于HER2-伴gBRCAm的mBC患者的療效和安全性。

方法

入組了年齡≥18歲，HER2-的mBC（HR 或TNBC），患者有g(shù)BRCAm?；颊呒韧邮芰恕?線化療，隨機(jī)2:1接受奧拉帕尼（300mg，口服，bid）或研究者選擇的單藥化療（21天為1個(gè)周，化療方案為卡培他濱2500mg／m2，口服，第1-14天；或長春瑞濱30 mg／m2，靜脈用藥，第1天和第8天；或艾瑞布林1.4 mg／m2，靜脈用藥，第1天和第8天）。持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。主要研究終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)（BICR）評(píng)價(jià)的無進(jìn)展生存期（PFS）。 

結(jié)果

302例患者參與隨機(jī)，中位年齡為44歲，50%的TNBC；71%的患者既往接受過挽救化療；28%的患者使用過鉑類。205例患者接受奧拉帕尼治療，91例患者接受化療（6例隨機(jī)到化療組的患者沒有接受治療）。目前77%的患者已經(jīng)達(dá)到了研究事件終點(diǎn)，BICR評(píng)價(jià)的奧拉帕尼組的PFS顯著優(yōu)于化療組（HR 0.58; 95% CI 0.43, 0.80; P= 0.0009; 7.0m vs 4.2m）。研究者評(píng)價(jià)的至二次進(jìn)展時(shí)間，奧拉帕尼組亦顯著更長（HR 0.57; 95% CI 0.40, 0.83）。奧拉帕尼組和化療組的ORR分別為59.9%和28.8%。≥3級(jí)不良事件（AE）發(fā)生率，奧拉帕尼組和化療組分別為36.6%和50.5%，因AE導(dǎo)致停藥的患者比例分別為4.9%和7。7%。對(duì)比基線和不同時(shí)點(diǎn)的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，奧拉帕尼組更優(yōu)（與化療組的差值7.5; 95% CI 2.48, 12.44; P= 0.0035）。

結(jié)論

在HER2-伴gBRCAm的mBC中，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療，奧拉帕尼單藥能顯著延長PFS，PFS的獲益有非常重要的臨床意義。奧拉帕尼的安全性與既往研究報(bào)道之一。此外在第一次進(jìn)展后，奧拉帕尼的療效能持續(xù)存在，且能改善患者的生活質(zhì)量。