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先簡單的說一下我媽媽的治療經(jīng)過： 2010年11月30日，媽媽被確診為肺腺癌，分期為T2N0M1定性為Ⅳ期。開始進行化療，先后進行了10次化療后CT評估原發(fā)病灶增大。 2012年11月開始服用易瑞沙，服用11個月后，出現(xiàn)耐藥，腦轉(zhuǎn)移。 2013年10月8日做了伽馬刀。2014年6月腦轉(zhuǎn)原位復(fù)發(fā)，同時又有兩處腦部出現(xiàn)新病灶，再次做了伽馬刀 ，伽馬刀后開始使用299804。 2014年10月入院復(fù)查病情出現(xiàn)快速進展，淋巴、肝出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。開始服用泰瑞沙（AZD9291），后泰瑞沙聯(lián)合299804服用。 2015年8月AZD9291耐藥，8月21日單藥培美曲賽，9月25日單藥脂質(zhì)體紫杉醇，CEA緩慢增長，病灶基本穩(wěn)定。 2015年10月16日，AZD9291加量至100毫克，繼續(xù)有效。 2016年3月中間穿插了阿西、299804、司莫司汀，2016年3月7日頭暈嚴重，經(jīng)加強核磁檢查腦干轉(zhuǎn)移，腫瘤1cm。2016年3月10日開始靶向藥3759無效。4月6日伽馬刀，后AZD9291+特羅凱，4月25日采用貝伐單抗+培美曲賽，5月25日貝伐單抗+培美曲賽，病情穩(wěn)定。 2016年6月17日，特羅凱脈沖每天4粒+AZD9291，100毫克，腦干腫瘤縮小至0.5cm。 2016年10月由于之前為了做一個申請基因檢測，按照要求空窗1個月，病情進展加速，腦干腫瘤又增大到1.5cm，肝部出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，入院再次單藥培美曲賽聯(lián)合泰瑞沙（AZD9291），患者體感始終頭暈。 2017年1月17日基因檢測，EGFR19del缺失突變、T790M突變、BRAF V600E 突變，采用達拉菲尼聯(lián)合曲美替尼，肺部咳嗽減輕。一個月后CT顯示肺部病灶縮小，肝部病灶縮小。 目前患者腦部進展嚴重，考慮腦膜轉(zhuǎn)移，正在采用AZD9291大劑量脈沖中間穿插達拉菲尼聯(lián)合曲美替尼打壓下游的BRAF的方案。 由于媽媽得病當(dāng)年并沒有現(xiàn)在這么多學(xué)習(xí)渠道和這么多的成熟的方案，基因檢測在那個年代是高大上的，對于我們這樣普通的家庭想都不敢想的。還有一些高昂的自費藥也基本沒有機會去嘗試。多數(shù)方案都是靠著前輩們用生命的代價換來的寶貴經(jīng)驗去嘗試。 整個治療過程到現(xiàn)在回頭看，存在很多不成熟的地方，所以想總結(jié)經(jīng)驗和教訓(xùn)讓后面有同樣類似經(jīng)歷的患者和家屬少走一些彎路。 因為本人不是學(xué)醫(yī)的，所以觀點和經(jīng)驗可能會存在不正確的地方，也歡迎專家多多指導(dǎo)，我好糾正，目的只有一個就是共同努力讓大家在抗癌的這條路上走的更遠。 要仔細閱讀靶向藥的說明書！ 患者在準(zhǔn)備使用靶向藥之前要認真閱讀靶向藥的說明書，這一點非常重要?，F(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)很發(fā)達，類似像易瑞沙、特羅凱這樣的對于EGFR 19del缺失突變和EGFR 21L858R點突變的常規(guī)靶向藥都可以在網(wǎng)上百度到。其他像達可替尼、卡博替尼、克唑替尼等等常用的靶向藥網(wǎng)上也都有，如果確實找不到可以在癌度APP里給我留言，我?guī)痛蠹也檎摇?/p> 說明書找到后，我們該重點看這個靶向藥具體是針對什么類型的突變，顧名思義靶向藥是要有針對性的靶點去使用的。深入的了解這些主流的靶向藥對應(yīng)的靶點，對以后一些病友選擇靶向藥輪換和耐藥后新靶向藥的選擇使用都是非常重要的。 還需要注意靶向藥的具體用法用量，不良反應(yīng)，相關(guān)副作用有哪些以及應(yīng)對的措施。尤其需要注意的是藥物說明書會提到注意事項和相關(guān)禁忌。 例如卡博替尼也就是大家常用的多靶點抑制劑XL184，這個藥物的禁忌人群就是：最近嚴重出血史，胃腸道穿孔和瘺管，心肌梗死，腦梗塞，嚴重高血壓，嚴重動脈血栓栓塞，生育和哺乳女性，肝腎功能嚴重不全等，28天內(nèi)需要手術(shù)者（包括牙科手術(shù)）。 如果不清楚這些禁忌癥，盲目的使用可能會造成很嚴重的后果，所以每一個患者和患者家屬本著對自己和患者負責(zé)的態(tài)度一定要仔細閱讀說明。不明白可以多和有經(jīng)驗的病友交流，避免一些不可逆的事件發(fā)生。 盡量在同一家醫(yī)院進行相關(guān)的復(fù)查！ 盡量選擇在同一家醫(yī)院進行相關(guān)的復(fù)查同時盡可能讓醫(yī)生給出對比報告。比如做CT核磁等檢查，不同的醫(yī)院引進的CT精度不同、分辨率不同，掃描時所切的斷層位置不同，厚度不同，都會影響醫(yī)生對病情的精確判斷。只有在同一家醫(yī)院出來的CT核磁去做對比才能更好的看出病灶是否增大和縮小。 主流基因突變的肺癌患者首選靶向藥治療 建議剛開始發(fā)現(xiàn)確診的患者，有明確主流基因突變的例如EGFR19突變21突變，ALK突變的首選靶向藥，如果沒有常規(guī)突變的患者，化療這個方案絕對不能放棄。除非患者的身體情況非常糟糕，年齡很大不適合化療的，目前針對非小細胞肺腺癌，一線的培美曲賽聯(lián)合鉑類做基礎(chǔ)的是非常主流的治療方案。如果因為鉑類的副作用太大，單藥培美曲賽作為維持治療也是可以嘗試的。 很多人都想用什么辦法可以延長單藥的耐藥時間。但是遺憾的是，目前并沒有臨床試驗證明哪一種輪換方法是切實可行的。大家都是結(jié)合自身的情況在嘗試，結(jié)果也是有好有壞。 結(jié)合我媽媽的治療過程，我想說，靶向藥中間穿插化療的方案對我媽媽來說應(yīng)該是提高了她的OS（總生存期），因為化療是利用化學(xué)藥物阻止癌細胞的增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移，直至最終殺滅癌細胞的一種治療方式，化療藥物并不選擇靶點。所以選擇化療對非靶向的癌細胞群體進行打壓，使得靶向藥物對應(yīng)的敏感癌細胞又獲得了一定的與其他癌細胞群的競爭優(yōu)勢，達到靶向的復(fù)敏應(yīng)該是有一定的臨床指導(dǎo)意義。 肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的早期檢查非常重要 我要重點跟大家分享的一個治療經(jīng)驗就是肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的早期檢查是非常重要的，因為肺腺癌的腦轉(zhuǎn)的概率是非常高的，腦轉(zhuǎn)移的治療是否及時得當(dāng)對整個生存期的長短起著關(guān)鍵性的作用。因此必須把腦轉(zhuǎn)移的早期篩查放在一個重要的位置上，引起所有患者的足夠重視。 很多人早期用靶向藥對病情控制很好，覺得沒什么問題就忽略了腦部的定期檢查，一旦腦部出現(xiàn)癥狀后再去選擇就醫(yī)，有些患者可能就失去了治療機會，治療變得非常被動。 講一個真實的例子，我媽媽的一個病友一直沒有做腦部檢查，突然有一天噴射狀的嘔吐去醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，因為發(fā)現(xiàn)的晚失去了最佳的治療時機，短短不到一個月人就離開了。有些事情錯了可以改可以重來，而有些事情可能不會那么幸運了。所以早期的腦部檢查千萬要引起重視，必須做定期的腦部復(fù)查。 建議定期做腦部加強核磁，因為我母親當(dāng)初有飛蚊癥，做了普通的核磁并沒有查出問題，是通過加強核磁發(fā)現(xiàn)右額葉單發(fā)腦轉(zhuǎn)移。加強核磁的清晰度更高，對于一些初期小的病灶更容易及時發(fā)現(xiàn)。腦轉(zhuǎn)移分為腦膜轉(zhuǎn)移、腦實體瘤轉(zhuǎn)移和腦實體瘤和腦膜轉(zhuǎn)移同時存在的。腦膜轉(zhuǎn)移的早期癥狀并不明顯，想通過影像學(xué)來確診非常困難，需要結(jié)合腰穿取腦脊液配合檢查確診。
腦轉(zhuǎn)移的早期發(fā)現(xiàn)可選擇的方案還是比較多，如果能明確腦部轉(zhuǎn)移的基因突變形式，做到精準(zhǔn)的使用入腦的靶向藥，對病情的控制是有極大的幫助的；如果沒有辦法知道腦部腫瘤突變形式，因為發(fā)現(xiàn)的早也可以根據(jù)轉(zhuǎn)移病灶的多少、大小和位置選擇采用伽馬刀、速鋒刀結(jié)合入腦的靶向藥（像肺腺癌入腦強的有特羅凱、達可替尼、卡博替尼、奧西替尼、AP26113等）。 速鋒刀的精確性更好，適合于腦干轉(zhuǎn)移等重要位置的腦轉(zhuǎn)處理。 如果是滿天星這種多發(fā)情況盡量選擇全腦放療同時結(jié)合入腦能力強的靶向藥去治療。 如果是腦膜轉(zhuǎn)移這種情況不適合選擇全腦放療，而是選擇做腰穿取腦脊液做基因檢測以靶向藥為主。 基因檢測的重要性 說一下我對基因檢測的理解?，F(xiàn)在隨著分子學(xué)的迅猛發(fā)展，靶向藥的使用已經(jīng)成為了一種非常重要的治療手段。因為很多靶向藥物副作用小，可使患者生活質(zhì)量更高，所以有明確基因突變的情況下，選擇吃靶向藥已經(jīng)成為越來越多人的首選。 剛確診的患者建議最好用取到的病理組織做基因檢測和免疫組化，看看適合使用哪種靶向藥。如果家里經(jīng)濟條件一般，病情又在可控階段也可以選擇盲試靶向藥。但是如果病情危重的患者就別冒著空窗的風(fēng)險去盲試靶向藥，還是首選基因檢測和免疫組化做到精準(zhǔn)的治療。 靶向藥在使用了很久且用了多種靶向藥開始耐藥的時候，腫瘤的耐藥機制已經(jīng)變得非常復(fù)雜，很難判斷是旁路激活、還是下游通路激活，這個時候就要借助基因檢測手段來輔助確認到底是哪一種情況，從而選擇針對性的治療。 舉例說明，我媽媽就是這些年連續(xù)使用靶向藥，很多藥物已經(jīng)耐藥后，我已經(jīng)不知道該往哪個方向嘗試，最后選擇給我媽媽做了外周血基因檢測，查出BRAF V600E基因突變，如果不做基因檢測，我是不會輕易給她嘗試這個治療方案的。 目前我媽媽用達拉菲尼聯(lián)合曲美替尼對付這個BRAF V600E基因突變，肺部和肝部病灶控制穩(wěn)定，有相關(guān)文章報道，達拉菲尼聯(lián)合曲美替尼的PFS（無進展生存期）是9.7個月。 目前的基因檢測技術(shù)還處于發(fā)展階段，希望基因檢測以后可以做到更加精準(zhǔn)，為更多的患者帶來生的希望。 非小細胞肺癌盲試靶向藥的一些經(jīng)驗 結(jié)合我陪媽媽多年的抗癌經(jīng)歷和一些病友的經(jīng)驗，談一下非小細胞肺癌盲試靶向藥的一些經(jīng)驗。其實這么多年回過頭來看，我個人對盲試這塊并不是十分贊成，因為缺乏科學(xué)依據(jù)，有的患者病情發(fā)展緩慢可能有機會去盲試靶向藥，而且能從盲試靶向藥中獲得不錯的收益，而有些患者惡性程度高病情發(fā)展快，盲試靶向藥是十分危險的。所以針對那些惡性程度高、病情進展快的患者我個人真的不建議盲試靶向藥，而是要科學(xué)系統(tǒng)的去治療，除非是沒有什么辦法了，經(jīng)濟條件特別有限，還不想放棄，那就只能賭一下運氣了。 盲試靶向藥面臨著幾個問題，什么時候適合試藥，選擇哪些藥試，試藥多長時間、試藥的劑量等一些問題。下面我就從這幾個方面來展開說一下： 1、什么時候可以嘗試盲試靶向藥？ 肺癌患者并不是任何人都適合去盲試靶向藥物，如果患者處于多發(fā)轉(zhuǎn)移階段，這個時候盲試的風(fēng)險是非常大的。因為病情已經(jīng)進入爆發(fā)性發(fā)展階段，一旦試藥無果相當(dāng)于空窗，后果非常嚴重。所以盲試靶向藥盡量選擇在患者剛發(fā)現(xiàn)患病，原發(fā)腫瘤尺寸較小，沒有多發(fā)轉(zhuǎn)移的時候，比如只有骨轉(zhuǎn)移，還沒有出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)、腦轉(zhuǎn)等重要臟器的轉(zhuǎn)移。這個階段病情的進展并不會出現(xiàn)斷崖式的快速進展，所以這個階段盲試靶向藥是相對安全的。腫瘤從發(fā)生、發(fā)展到死亡是有一個過程的。所以在充分了解了患者具體情況的時候選擇在相對安全的時候去試藥是十分必要的。 2、如何選擇靶向藥物進行盲試？ 既然選擇了試藥，那該從哪些藥物試起。那肯定是選擇突變概率最高，對應(yīng)的靶向藥研發(fā)投入力度最大的試起。
EGFR基因突變在肺腺癌里頻率較高，非亞裔的頻率是10-20%，而亞裔非吸煙患者的頻率在50%左右，其中EGFR 19del缺失突變和EGFR 21L858R點突變是EGFR比較常規(guī)的兩個突變，首選盲試表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑易瑞沙、特羅凱和凱美納，易瑞沙和特羅凱日本曾經(jīng)做過臨床頭對頭的實驗數(shù)據(jù)，證明易瑞沙和特羅凱對于肺腺癌患者的OS（總生存期）總體差別不大，但是由于入組的人數(shù)只有幾十人，所以這個結(jié)論只能是參考。 易瑞沙和特羅凱的主要區(qū)別是在血液中的藥物濃度和藥物通過血腦屏障的能力，特羅凱的血藥濃度高于易瑞沙，通過血腦屏障的能力高于易瑞沙，所以已經(jīng)出現(xiàn)腦實體轉(zhuǎn)移瘤的患者可以首選特羅凱。 凱美納的晶型跟特羅凱相近，所以選擇服用凱美納的可以參照特羅凱使用。題外話我插一句，臨床研究發(fā)現(xiàn)，在服用易瑞沙時同時服用中藥中成藥能較好的減少機體的抗藥性，與藥物起協(xié)同作用。也就是大家關(guān)心的延長耐藥的問題，這個僅供參考。我個人不排斥中醫(yī)作為輔助治療結(jié)合靶向藥的。尤其是長期服用西藥各個臟器在受到一定程度的損傷，用中醫(yī)去對臟器進行調(diào)理我認為是十分有必要的。 一代易瑞沙、特羅凱和凱美納最常見的耐藥機制是EGFR 20外顯子第790位點上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代(T790M)，從而改變了三磷酸腺苷的親和性，導(dǎo)致EGFR-TKI不能有效阻斷信號通路而產(chǎn)生耐藥。這部分人群會占到50%，所以一代耐藥后可以選擇主要藥物有泰瑞沙(AZD9291)、rociletinib(CO1686)、olmutinib(HM61713)、EGF816、ASP8273、WZ4002。 泰瑞沙(AZD9291)是一種不可逆的EGFR-TKI藥物，可以特異性地與EGFR T790M突變受體結(jié)合并能同時阻斷常見的敏感突變，對野生型受體沒有明顯的抑制作用，因此不良反應(yīng)較輕。 第一代和第二代EGFR-TKI治療進展后，T790M突變陽性的患者接受泰瑞沙（AZD9291）治療的客觀緩解率(objective response rate, ORR)為61%，疾病控制率(disease control rate, DCR)為95%，中位無進展生存期PFS)為9.6個月；T790M陰性的患者，ORR和DCR分別為21%和61%，PFS為2.8個月。 除了T790M ，還有一些患者會產(chǎn)生MET、HER2擴增和旁路激活情況。如果有這種情況產(chǎn)生，會比較麻煩，病情進展會比單純T790M的要快，容易產(chǎn)生全身轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)、肝轉(zhuǎn)、骨轉(zhuǎn)。此時就要考慮使用MET和HER2的一些抑制劑，像MET擴增可以考慮XL184、280，HER2可以考慮阿法替尼。 再插一句說一下阿法替尼對于一些罕見突變?nèi)鏛861Q，G719X，S768I等效果要優(yōu)于易瑞沙和特羅凱。同時阿法替尼和特羅凱對于一些鱗癌沒有明確突變的患者盲試也有患者有一定的效果。接著說除了上面兩種情況還有患者是MET 和T790M同時存在，單獨用泰瑞沙效果就一般，這個時候要考慮聯(lián)合MET的抑制劑。 泰瑞沙耐藥后，情況會更加復(fù)雜，其中獲得性EGFR C797S突變是導(dǎo)致泰瑞沙耐藥的機制之一。其中出現(xiàn)3種分子亞型： 獲得性C797S突變以及仍然存在EGFR敏感突變和T790M突變； 繼續(xù)存在T790M突變以及EGFR敏感突變，無獲得性C797S突變； 仍然存在EGFR敏感突變，但是T790M突變消失以及無獲得性C797S突變。 與L858R突變相比，C797S在19外顯子突變患者中更常見。如果C797S和T790M呈現(xiàn)反式鏈可以考慮一代易瑞沙或特羅凱聯(lián)合三代，如果呈現(xiàn)順勢連接，目前沒有好的解決方案只能選擇化療。 單獨的C797S突變有機會可以直接吃回一代靶向藥，這就是為啥有些人泰瑞沙耐藥后可以回一代靶向藥的原因。泰瑞沙之后的耐藥除了這些還有旁路信號激活、表型改變等等。 我媽媽是屬于旁路BRAF V600E 突變這種情況。到了這個階段可能能發(fā)生的情況很多，試藥的方向很難選擇，所以盡可能還是做基因檢測，雖然非常有效的方案不多，但是不查，真的方向就很迷茫。 也有患者在這個階段選擇泰瑞沙聯(lián)合184的，因為184是一個多靶點的抑制劑，賭概率。這個方案對部分人群有效果，但是對于我媽媽這樣的突變形式，毫無效果，我媽媽就盲試過這個方案，結(jié)果病情進展很快。
ALK突變可以從克唑替尼試起，如果這個方向可以盲試成功，那就非常幸運了，因為ALK突變的一代二代三代四代靶向藥很多而且很成熟。一代克唑替尼，二代AP261113，色瑞替尼，艾樂替尼，X3963922，三代3922，四代TPX-0005等等。 以上是兩個最主要的盲試方向，剩下的還有一些ROS1、RET、CMET擴增等方向也可以考慮嘗試對應(yīng)的靶向藥物，但是效果相對就差一些，而且后續(xù)跟進的二代三代藥物目前還不足。這個時候如果以上幾個主要靶點盲試沒有什么效果在身體的PS評估允許的情況下就盡可能的選擇化療方案，所以真正意義上的靶向時代還沒有到來，有時候得了這個病基因突變形式也是需要一些運氣的。 陪媽媽抗癌這些年，我的角色是多種多樣的，我既是媽媽的兒子需要對她盡我能盡的孝心，又是她的專人醫(yī)生為媽媽量身打造治療方案，又是她的心理醫(yī)生在她心理出問題的時候及時給她進行心理疏導(dǎo)。又是她的廚師、導(dǎo)游、保姆。 總之我想說的是患者得了這個病真的很不幸，所以我們做好這些準(zhǔn)備工作以及了解患者的心理對整個治療過程是至關(guān)重要的。只有我們做好了保駕護航，才能讓患者有一個樂觀積極的心態(tài)對抗癌癥。 在這里希望我們未來的醫(yī)學(xué)在分子學(xué)領(lǐng)域、放化療領(lǐng)域、免疫學(xué)領(lǐng)域能百尺竿頭更近一步，為更多的患者帶去生的希望，雄關(guān)漫道真如鐵，而今邁步從頭越。在抗癌的道路上大家團結(jié)起來，一定會殺出一條屬于自己的希望之路，希望就在前方！ |
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