流行病學(xué)

1.腎癌占惡性腫瘤的2%~3%，高發(fā)年齡為50~70歲。我國(guó)腎癌發(fā)病率低為5.75/10萬(wàn)，但因人口多已是腎癌第一大國(guó)。

2.我國(guó)腎癌發(fā)病特點(diǎn)：男性多于女性（2:1），城市高于農(nóng)村（4:1），東部高于西部。國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)顯示無(wú)癥狀腎癌占60%，初診發(fā)生轉(zhuǎn)移占15%，主要轉(zhuǎn)移至肺骨淋巴結(jié)。

3.在美國(guó)腎癌發(fā)病率居男性第7位，居女性10位。過(guò)去10年美國(guó)腎細(xì)胞癌（RCC）發(fā)病率年增長(zhǎng)1.6%，但晚期腎癌比例在下降。

4.遺傳、吸煙、肥胖和高血壓是RCC公認(rèn)的危險(xiǎn)因素。

5.腎癌85%以上起源于腎實(shí)質(zhì)主要類型為RCC，少數(shù)起源于腎盂為移行細(xì)胞癌。

6.依據(jù)是否具有家族遺傳特點(diǎn)，分為遺傳性腎癌或散發(fā)性腎癌。

7.遺傳性腎癌是指具有特定基因改變并具有家族聚集傾向的腎癌（占2%~4%），最常見(jiàn)為VHL病，由VHL 基因突變引起的透明細(xì)胞癌。

診斷和病理

8.腎腫瘤中RCC占90%，其中，透明細(xì)胞癌占85%，其次為乳頭狀細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌、集合管癌和髓樣癌占腎癌不到1%。

9.50%以上腎癌為體檢發(fā)現(xiàn)、無(wú)癥狀。

10.腎癌三聯(lián)征血尿、腰部腫塊、腰痛，多為晚期表現(xiàn)。

11.低齡腎癌 (≤46 歲)可能是VHL 病。

12.初診時(shí)分期檢查：腹部/盆腔CT(增強(qiáng)或平掃)和胸部影像學(xué)(胸片或CT)。過(guò)敏或腎功不全者可用核磁替代CT明確腫瘤與分期。

13.中央型腫塊要與尿路上皮癌鑒別，必要時(shí)行尿細(xì)胞學(xué)和輸尿管鏡檢查。

14.堿性磷酸酶升高或存在骨痛可行骨掃描（非常規(guī)檢查）。

15.腎癌多為單側(cè)單發(fā)腫瘤，多發(fā)病灶占10%~20%，常見(jiàn)于遺傳性腎癌或乳頭狀腎癌。

16.術(shù)前細(xì)針活檢意義不大，尤其影像學(xué)已明確時(shí)。

17.腎穿刺活檢適用于積極觀察小占位病變、射頻消融或進(jìn)行靶向/化療需明確病理。

18.腎腫瘤病理分類依據(jù)組織形態(tài)、免疫表型、分子遺傳特征和腎臟疾病背景。

19.腎細(xì)胞癌指起源腎小管上皮惡性腫瘤，分為透明細(xì)胞腎癌（60%~70%）、乳頭狀腎細(xì)胞癌（10%）、嫌色細(xì)胞癌、集合管癌、腎髓樣癌、染色體移位癌。

20.WHO/國(guó)際泌尿腫瘤協(xié)會(huì)分級(jí)替代 Furhman分級(jí)系統(tǒng)，依據(jù)核仁明顯程度分為1~3級(jí)，4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為明顯多形核、瘤巨細(xì)胞、肉瘤樣或橫紋肌樣分化。

21.腎透明細(xì)胞癌病理特點(diǎn)為透明細(xì)胞及豐富血管網(wǎng)，90%散發(fā)透明細(xì)胞癌伴有VHL基因突變或甲基化。

22.雙側(cè)、多灶、低齡的腎透明細(xì)胞癌常見(jiàn)于VHL病。

23.伴肉瘤樣或橫紋肌樣分化腎透明細(xì)胞癌5年生存率15%~22%。

24.乳頭狀RCC為第二腎細(xì)胞類型，兒童多于成人。常見(jiàn)于終末期腎病或獲得性腎囊腫病，腫瘤易缺血性壞死和自發(fā)性出血。

25.乳頭狀腎細(xì)胞癌預(yù)后好于透明細(xì)胞癌，分為1型和2型，1型較2型預(yù)后好。

26.嫌色細(xì)胞癌占5%~7%，預(yù)后好于腎透明細(xì)胞癌，5年生存率78%~100%。

27.集合管癌高度惡性，診斷時(shí)多已轉(zhuǎn)移，對(duì)治療不敏感，多在2年內(nèi)死亡。

28.髓質(zhì)癌為高度侵襲腫瘤，患者生存以月計(jì)算。

29.多房囊性腎癌沒(méi)有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的傾向。

局部和局部晚期腎癌

30.TNM 分期和組織學(xué)亞型是治療方案選擇主要依據(jù)。

31.術(shù)式分根治性腎切除術(shù)或保留腎單位手術(shù)。根治性腎切除范圍：腎周筋膜、腎周脂肪、區(qū)域淋巴結(jié)和同側(cè)腎上腺。

32.腹腔鏡或開腹行根治性腎切除療效相當(dāng)。

33.比較腎癌根治術(shù)是否行淋巴結(jié)清掃術(shù)，兩者OS、DFS無(wú)差異。區(qū)域淋巴結(jié)清掃可提供預(yù)后信息，但不能改善預(yù)后。

34.術(shù)前影像發(fā)現(xiàn)或術(shù)中觸及淋巴結(jié)腫大可行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。

35.CT 示腎上腺異常或腎上極巨大病變時(shí)切除同側(cè)腎上腺，非腎上腺侵犯高?；颊卟唤ㄗh切除腎上腺。

36.部分腎切除術(shù)與根治性腎切除術(shù)預(yù)后類似，腎癌根治術(shù)增加慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)。

37.Ⅰ期(pT1a，腫瘤≤4cm)首選部分腎切除術(shù)，T1b(最大徑≤7cm)可行部分腎切除術(shù)。

38.Ⅱ/Ⅲ期腎癌選擇腎癌根治術(shù)，而不是部分腎切除術(shù)。

39.單發(fā)小病灶、孤立腎、腎功能不全、雙腎病灶或遺傳性腎癌選擇部分腎切除術(shù)。

40.射頻消融與常規(guī)手術(shù)治療比較，局部復(fù)發(fā)率增高。

41.早期腎癌術(shù)后復(fù)發(fā)率20%~30%，肺是最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位（占50%-60%），中位復(fù)發(fā)時(shí)間1~2 年，多在3 年內(nèi)復(fù)發(fā)。

42.S-TRAC是首個(gè)RCC輔助治療取得陽(yáng)性結(jié)果研究。納入局部高危腎細(xì)胞癌（n=615），隨機(jī)分入舒尼替尼組（治療1年）或安慰劑組，5年DFS由51.3%顯著提高至59.3%。但ASSURE和SORCE研究均未證明靶向藥助治可帶來(lái)DFS和OS的獲益。

晚期腎癌

43.腎癌藥物治療分三個(gè)時(shí)代，已過(guò)去的細(xì)胞因子時(shí)代，正在進(jìn)行的分子靶向治療時(shí)代，即將走向的免疫治療時(shí)代。

44.MSKCC預(yù)后評(píng)分（5個(gè)因素）：高LDH(超過(guò)1.5 倍正常值)、高血鈣血癥、貧血、診斷到全身治療時(shí)間＜1 年、KPS <80 分。0項(xiàng)預(yù)后好為低危（中位OS30個(gè)月），1~2項(xiàng)為中危（中位OS14個(gè)月），≥3 項(xiàng)預(yù)后差為高危（中位OS5個(gè)月）。

45.IMDC預(yù)后模型（包括6個(gè)因素）：高鈣血癥、貧血、診斷到全身治療時(shí)間＜1 年、KPS <80分、血小板大于上限和中性粒細(xì)胞大于上限。0項(xiàng)為低危組（中位OS 43個(gè)月）、1~2項(xiàng)為中危組（中位OS 27個(gè)月）、≥3 項(xiàng)為高危組（中位OS8.8個(gè)月）。

46.MSKCC預(yù)后評(píng)分基于細(xì)胞因子治療時(shí)代數(shù)據(jù)，而IMDC預(yù)后模型基于靶向治療時(shí)代數(shù)據(jù)。

47.細(xì)胞因子代表藥物白介素和干擾素，有效率5~15%，OS1年左右年，但毒性較大。

48.靶向治療選擇考慮因素：病理類型（透明細(xì)胞或非透明細(xì)胞），IMDC評(píng)分（中低?；蚋呶＃┘凹韧∈罚ǜ哐獕?，心臟病史、肺病史）。

49.Ⅳ期腎癌可從手術(shù)中獲益。

50.原發(fā)灶合并孤立可手術(shù)轉(zhuǎn)移灶者可手術(shù)治療。肺、腦和骨孤立轉(zhuǎn)移灶均可切除。手術(shù)可同期或分期進(jìn)行。

51.減瘤性腎切除術(shù)可能獲益為肺轉(zhuǎn)移、預(yù)后良好的患者。

52.SWOG 8949和歐洲腫瘤研究治療組織行隨機(jī)試驗(yàn)，對(duì)行或不行腎切除的患者予干擾素治療，聯(lián)合分析顯示手術(shù)聯(lián)合干擾素組的中位生存優(yōu)于單用干擾素組(13.6個(gè)月對(duì)比7.8 個(gè)月)。

晚期腎透明細(xì)胞癌的治療

53.目前包括7種抗血管生成藥物：索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、貝伐珠單抗、卡博替尼和樂(lè)伐替尼；2種mTOR抑制劑：替西莫羅司和依維莫司；1種免疫檢查點(diǎn)抑制劑：納武單抗。（加粗部分為我國(guó)上市藥物）。

54.舒尼替尼抑制VEGFR1~3、PDGFRα/β、c-KIT、Flt3等靶點(diǎn)，具有抗血管生成和抑制細(xì)胞增殖的雙重作用。

55.舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎癌Ⅲ期研究（n=750），隨機(jī)分入舒尼替尼組（50mg，每日一次，用4周停2周）或干擾素組（3增至9MIU，每周3次）。PFS從5個(gè)月顯著延長(zhǎng)至11個(gè)月，ORR由12%提高至47%，OS由21.8個(gè)月顯著延長(zhǎng)至26.4個(gè)月。

56.中國(guó)舒尼替尼治療晚期RCC的Ⅳ期數(shù)據(jù)（n=105），PFS14.2個(gè)月，OS30.7個(gè)月。

57.舒尼替尼主要毒性有中性粒細(xì)胞減少、血小板下降、腹瀉、手足綜合癥、乏力。

58.舒尼替尼4/2方案轉(zhuǎn)為 2/1 方案，療效未下降但耐受性增加。

59.帕唑帕尼主要靶點(diǎn)VEGFR1~3 、PDGFRα/β、c-KIT。

60.納入既往未治療或細(xì)胞因子失敗的VEG105192研究（n=435），接受帕唑帕尼或安慰劑治療。帕唑帕尼將PFS由4.2個(gè)月顯著延長(zhǎng)至9.2 個(gè)月。因?qū)φ战M為安慰劑受到質(zhì)疑，又進(jìn)行后續(xù)COMPARZ研究。

61.COMPARZ研究為舒尼替尼與帕唑帕尼頭對(duì)頭比較的非劣效研究（n=1110）。帕唑帕尼和舒尼替尼組PFS分別為8.4個(gè)月和9.5個(gè)月，ORR分別為31%和25%。OS分別為28.3個(gè)月和29.1個(gè)月，均無(wú)差異。結(jié)果顯示兩者療效相似，但帕唑帕尼的耐受性更好。

62.舒尼替尼與帕唑帕尼為目前NCCN和EAU優(yōu)先推薦一線藥物選擇。

63.索拉菲尼首個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎癌的靶向藥物 ，開啟晚期腎癌靶向治療時(shí)代，具有里程碑式意義。

64.索拉菲尼可抑制VEGFR1~3， PDGFRβ 、Flt3、c-kit、RET。

65.TARGE研究納入細(xì)胞因子治療失敗晚期腎透明細(xì)胞癌（n=903），分為索拉菲尼組或安慰劑組。ORR分別為10%對(duì)比2%，DCR74%對(duì)比53%，PFS5. 8個(gè)月對(duì)比2. 8個(gè)月。

66.索拉菲尼治療中國(guó)晚期腎癌多中心研究（n=62），PFS11.7個(gè)月，OS24個(gè)月。

67.索拉菲尼治療腎癌標(biāo)準(zhǔn)劑量為400mg，每日2次，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗耐受性好患者增量至600mg是一種選擇。

68.貝伐珠單抗聯(lián)合干擾素對(duì)比干擾素的Ⅲ期AVOREN研究（n=649）。貝伐珠單抗將PFS由5.4個(gè)月延長(zhǎng)至10.2個(gè)月，但因需與干擾素同時(shí)使用毒性較大。

69.阿昔替尼抑制VEGFR1~3，特異性強(qiáng)。

70.阿昔替尼為透明細(xì)胞癌二線治療。與索拉非尼相比（AXIS研究），阿昔替尼ORR更高（19%對(duì)比9%）、PFS更長(zhǎng)（6.7 個(gè)月對(duì)比4.7個(gè)月）。

71.RECORD1研究奠定依維莫司二線治療地位。納入VEGFR-TKI 治療失敗者（n=410），依維莫司較安慰劑顯著延長(zhǎng)PFS（4.0 個(gè)月對(duì)比1.9個(gè)月），但依維莫司組PR1%、DCR為64%。

72.國(guó)內(nèi)依維莫司二線治療研究（L2101試驗(yàn)），納入TKIs治療失敗患者（n=89），ORR5%，DCR61%，PFS6.9個(gè)月。

73.mTOR抑制劑干擾代謝，導(dǎo)致高血糖和高膽固醇血癥，血糖控制不佳者慎用。

74.卡博替尼抑制 VEGF、MET和AXL。

75.METEOR 為隨機(jī)Ⅲ期研究，證明在一線抗VEGF治療進(jìn)展患者，卡博替尼較依維莫司具有PFS優(yōu)勢(shì)，7.4個(gè)月對(duì)比3.8個(gè)月，ORR21%對(duì)比5%。

76.Ⅱ期研究對(duì)比樂(lè)伐替尼、依維莫司、樂(lè)伐替尼聯(lián)合依維莫司二線治療轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的活性。樂(lè)伐替尼聯(lián)合依維莫司PFS14.6個(gè)月，OS25.5。因?yàn)轱@著生存獲益，F(xiàn)DA基于Ⅱ期研究批準(zhǔn)樂(lè)伐替尼聯(lián)合依維莫司用于二線治療。

77.CheckMate-025研究，納入抗VEGF治療失敗腎透明細(xì)胞癌（n=821），隨機(jī)分入納武單抗組或依維莫司組。武單抗組和依維莫司組中位OS分別為25個(gè)月和19.6個(gè)月，ORR分別為25%對(duì)比5%，PFS分別為4.6個(gè)月和4.4個(gè)月。

78.GOLD研究為目前唯一有關(guān)三線研究，納入1種抗VEGF治療和1種抗mTOR治療失敗的患者（n=570），隨機(jī)分入索拉菲尼或多維替尼組。結(jié)果證明三線使用TKIs依然有效，索拉菲尼組PFS為3.6個(gè)月，OS為11個(gè)月。

79.納武單抗在活動(dòng)性自身免疫病中避免使用。

80.舒尼替尼早期研究有心衰報(bào)道，既往高血壓或心臟病選擇時(shí)要注意。

81.嚴(yán)重肺部疾病，mTOR抑制劑要慎重。

82.骨髓功能儲(chǔ)備不足避免使用舒尼替尼。肝功能差避免使用培唑帕尼。舒尼替尼乏力明顯。索拉非尼手足綜合癥最為明顯。索尼替尼可使皮膚變黃

83.從理論基礎(chǔ)、毒性累積和性價(jià)比來(lái)說(shuō)，現(xiàn)階段TKI-mTOR-TKI（TMT模式）序貫?zāi)Ｊ剿坪醺袃?yōu)勢(shì)。

84.脲素軟膏和馬油是預(yù)防和處理輕度手足綜合征。皮膚角質(zhì)增生可使用積雪苷軟膏和脲素軟膏。腫脹疼痛使用利多卡因軟膏。潰瘍表面使用康復(fù)新液或人類成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。

85.高血壓處理優(yōu)選ACEI或ARB類藥物，可聯(lián)合利尿劑，避免應(yīng)用CYP3A4代謝通路的鈣離子拮抗劑，以免與TKI類藥物間相互作用。

晚期腎非透明細(xì)胞癌的治療

86.非透明細(xì)胞癌約占所有RCC25％，包括乳頭狀腎細(xì)胞癌（15％），嫌色腎細(xì)胞癌（5％）和多種其他罕見(jiàn)亞型如集合管癌、髓質(zhì)癌、易位腎細(xì)胞癌和未分類的腎細(xì)胞癌

87.肉瘤樣分化相關(guān)腎細(xì)胞癌，是一種所有腎細(xì)胞癌組織學(xué)中都可以發(fā)生的變體，發(fā)生率15%。

88.透明細(xì)胞癌主要依賴VHL基因失活，而非透明細(xì)胞癌機(jī)制不明。

89.依維莫司治療非透明細(xì)胞腎癌的REACT研究（n=75），治療持續(xù)時(shí)間12周，ORR1.3%，DCR49.3%。

90.依維莫司治療晚期乳頭狀腎癌的II 期RAPTOR試驗(yàn)，中位PFS7.3個(gè)月。

91.舒尼替尼治療非透明細(xì)胞癌II 期數(shù)據(jù)，ORR 為36%，中位PFS 為6.4 月。

92.舒尼替尼或依維莫司組治療非透明細(xì)胞癌的II期ASPEN試驗(yàn)（n=108），舒尼替尼組PFS更長(zhǎng)（8.3個(gè)月對(duì)比5.6個(gè)月），ORR更高（18％對(duì)比 9％）。

93.含有肉瘤分化的腎細(xì)胞癌以及非透明細(xì)胞癌可行化療，方案為吉西他濱聯(lián)合多柔比星或吉西他濱聯(lián)合卡培他濱。

94.無(wú)論組織學(xué)類型如何，具有肉瘤樣分化特性的患者具有更具侵襲性的疾病表型，OS6~10個(gè)月。

95.第一項(xiàng)肉瘤樣RCC隨機(jī)試驗(yàn)（ECOG 1808），分為舒尼替尼或舒尼替尼和吉西他濱。聯(lián)合組ORR20％，舒尼替尼組11％。聯(lián)合組PFS為23周而舒尼替尼組為13周。

96.腎髓樣癌以化療為主。

97.腎集合管癌生物學(xué)行為與尿路上皮癌有相似，吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑治療ORR26%，OS10.5 個(gè)月。