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腫瘤早篩系列（一）-DNA異倍體（aneuploidy）檢測(cè)
隨著醫(yī)學(xué)理念的發(fā)展以及生活水平的提高，“5P醫(yī)學(xué)理念”、“治未病”、“疾病需早發(fā)現(xiàn)和早干預(yù)”等觀念越來(lái)越被認(rèn)可和接受。但如何做到早發(fā)現(xiàn)、發(fā)現(xiàn)后如何進(jìn)行早干預(yù)這是業(yè)內(nèi)外不斷討論的一個(gè)重點(diǎn)。今天筆者和大家交流一個(gè)癌癥早期篩查的經(jīng)典技術(shù)。 大家都清楚，癌癥的情況越來(lái)越嚴(yán)重，但具體有多嚴(yán)重呢，我們以WHO的官方內(nèi)容做參考（WHO 實(shí)況報(bào)道 第297號(hào) ，2015年2y月：有關(guān)癌癥的一些重要事實(shí)）：
這些是全世界的癌癥數(shù)據(jù)分析，具體到我們中國(guó)，情況則更加糟糕些。 中國(guó)癌癥死亡數(shù)據(jù)（2014年世界癌癥報(bào)告 WHO）
在前面的交流中，筆者多次提及現(xiàn)在有關(guān)腫瘤的一個(gè)廣泛共識(shí)，即腫瘤發(fā)生發(fā)展是一個(gè)長(zhǎng)期的復(fù)雜的慢性過(guò)程。在這個(gè)漫長(zhǎng)過(guò)程的任一早期階段發(fā)現(xiàn)并予干預(yù)則可以有效預(yù)防、延緩癌癥的發(fā)展，此外，大量的臨床研究也已經(jīng)證明，包括胃癌、肺癌、肝癌、直結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲狀腺癌等在內(nèi)的多種癌癥臨床診斷的時(shí)間與其臨床治療效果和5年生存率密切相關(guān)，越早診斷的膀胱癌腫瘤患者治療效果越價(jià)、5年生存率越高。以膀胱癌為例，原位癌階段被診斷的患者的5年生存率高達(dá)96%，隨著診斷階段的推遲，生存率逐漸降低，診斷于存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期患者的5年生存率則只有6%。所以，腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)和早治療就尤其顯得重要！！
提到癌癥早期篩查，大多數(shù)人比較熟悉應(yīng)該是胸片、小劑量螺旋CT體檢、女性宮頸細(xì)胞學(xué)檢查（比如LBC \TCT等）、男性PAP檢查等等技術(shù)和方法。近些年，在經(jīng)過(guò)媒體大量報(bào)道宣傳后，癌癥基因檢測(cè)也逐漸為大眾所熟悉，此外，還有眼下比較紅火的液態(tài)活檢技術(shù)（比如CTC技術(shù)、ctDNA技術(shù)等）、端粒檢測(cè)技術(shù)、納米微粒技術(shù)等等，但這些新興技術(shù)大多處于研究階段，距離癌癥早期篩查的實(shí)際臨床應(yīng)用仍然有一段距離。而這次筆者要和大家交流的是一個(gè)非常經(jīng)典的腫瘤診斷技術(shù)，即基于細(xì)胞染色體倍體分析的細(xì)胞定量分析技術(shù)。細(xì)胞DNA 定量分析法是腫瘤細(xì)胞分子生物學(xué)技術(shù)與圖像處理等計(jì)算機(jī)技術(shù)的完美結(jié)合，今天交流的細(xì)胞圖像倍體分析技術(shù)就是以DNA倍體染色為基礎(chǔ)，結(jié)合臨床大數(shù)據(jù)，采用計(jì)數(shù)機(jī)分析技術(shù)進(jìn)行的一種細(xì)胞定量分析技術(shù)。該已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床和科研中，采用該技術(shù)，根據(jù)相應(yīng)指標(biāo)可以實(shí)現(xiàn)癌癥的早期篩查、輔助診斷、腫瘤的惡性程度評(píng)估及預(yù)測(cè)病變發(fā)展趨向等目標(biāo)。
染色體倍性/倍體 （chromosomeploidy）是指細(xì)胞中包含的染色體組數(shù)或基因組數(shù)。如單倍體染色、雙倍體、三倍體、四倍染色體等。人類(lèi)為雙倍體生物，即人體所有的正常體細(xì)胞都是由23對(duì)染色體組成，其中一套單倍體為父親來(lái)源，一套單倍體為母親來(lái)源。但大量研究已經(jīng)證實(shí)腫瘤細(xì)胞存在高度的染色體不穩(wěn)定性（chromosomeinstability，CIN），這種不穩(wěn)定性又包括染色體數(shù)量不穩(wěn)定（WholeCIN，W-CIN）和染色體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定（StructuralCIN，S-CIN）。前者是細(xì)胞分裂過(guò)程異常而出現(xiàn)的整條染色體的增加或缺失,主要指染色體多倍體和染色體非整倍體；后者是由于DNA復(fù)制過(guò)程中基因片段斷裂、非法結(jié)合所致，多指染色體基因片段的增益、缺失或異位。研究表明染色體不穩(wěn)定性會(huì)導(dǎo)致90%以上的實(shí)體腫瘤出現(xiàn)DNA異倍體（Aneuploid），而且更為重要的是異倍體與染色體不穩(wěn)定性間存在這一種“惡性選循環(huán)”現(xiàn)象，即它們相互促進(jìn)對(duì)方的惡性發(fā)展，這對(duì)與癌癥的相關(guān)評(píng)估具有重要意義。 正常細(xì)胞和癌細(xì)胞染色體組的明顯差異
目前用于DNA 倍體分析最主要的有兩種方法，第一種是流式細(xì)胞術(shù)（FACS），流式細(xì)胞術(shù)具有檢測(cè)速度快，變異系數(shù)小，多參數(shù)檢測(cè)，精確異倍體峰，細(xì)胞分選等優(yōu)點(diǎn)，但細(xì)胞標(biāo)本要求多，對(duì)臨床臨床應(yīng)用造成制約。第二種是細(xì)胞圖像分析技術(shù)，該方法具有直接觀察測(cè)量惡性細(xì)胞，細(xì)胞標(biāo)本要求少，可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)。細(xì)胞圖像倍體分析技術(shù)可以通過(guò)對(duì)DNA 含量、異倍體峰、DNA 指數(shù)、細(xì)胞核面積、核半徑等幾十項(xiàng)甚至百多項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定來(lái)評(píng)估細(xì)胞異倍體情況。目前細(xì)胞圖像倍體分析技術(shù)已經(jīng)被廣泛用于多種癌癥的診斷和輔助診斷，對(duì)口腔癌、肺癌、膀胱癌、至結(jié)腸癌以及宮頸癌癥等癌癥的早期篩查也有著廣泛的應(yīng)用。(具體研究數(shù)據(jù)和應(yīng)用情況，筆者將在后面的微文中和大家交流。）
討論腫瘤診斷或篩查技術(shù)，很多醫(yī)護(hù)人員或相關(guān)技術(shù)人員肯定會(huì)立即問(wèn)一些問(wèn)題：這個(gè)技術(shù)的敏感性、特異性如何？假陽(yáng)性率、假陰性率如何？其實(shí)這些的確是及其重要的問(wèn)題，尤其是這些問(wèn)題解決不好，估計(jì)很難過(guò)各國(guó)藥監(jiān)局的審批。再以WHO為例（見(jiàn)下圖）
對(duì)于這些問(wèn)題，筆者用警察抓小偷來(lái)做一點(diǎn)解釋。一般來(lái)說(shuō)一個(gè)警察抓小偷會(huì)有這么幾種結(jié)果：1）、警察可以抓到了全部，而且抓到的人也都是小偷，沒(méi)有良民（絕對(duì)頂級(jí)神探）；2)、警察可以抓到了全部或絕大多數(shù)的小偷，抓到的人中也有極少量良民；3）警察抓到了全部或絕大多數(shù)的小偷，但他抓到的人中有大量的良民（寧可錯(cuò)殺一千，不可讓一人漏網(wǎng)）；4）、警察只抓到了小部分或沒(méi)有抓到小偷，但是他抓的大都是小偷或良民卻也不多；5）、警察不僅沒(méi)有抓到或只抓到小部分小偷，而且他卻抓了大量良民。當(dāng)然，第一種警察是最理想的、在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家這種警察是極少的。但在沒(méi)有第一種警察的現(xiàn)實(shí)情況下，第二種不失為最佳選擇。回到診斷技術(shù)和篩查技術(shù)，也是同樣的道理，細(xì)胞圖像倍體分析技術(shù)是一個(gè)很好的選擇。
此外，DNA異倍體除了與癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)外，現(xiàn)在有越來(lái)越多的證據(jù)認(rèn)為異倍體還影響著人類(lèi)健康和壽命，或許將來(lái)細(xì)胞圖像倍體分析技術(shù)還能夠用于評(píng)估身體的健康狀況。
其實(shí)，對(duì)于從事腫瘤免疫治療研發(fā)工作的筆者而言，我還有一個(gè)感興趣的地方是該技術(shù)用于腫瘤免疫治療的療效測(cè)評(píng)的可能性。 參考文獻(xiàn)：
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