固體分散體是指藥物高度分散在適宜的載體材料中形成的一種固態(tài)物質(zhì)，類似于液體系統(tǒng)的溶液或混懸液。固體分散體的概念最早由Sekiguchi和Obi提出，時(shí)至今日已近60年，在此期間，固體分散體已經(jīng)發(fā)展了三代，第一代是以尿素等結(jié)晶性物質(zhì)為材料，第二代則是PEG、PVP等為材料，第三代則以表面活性劑為材料，近年上市的固體分散體則以HPMC或HPMCAS為載體的居多。

根據(jù)固體分散體的制備原理，可將固體分散體分為低共熔型、固體溶液型和共沉淀物。固體分散體是一種極難控制的工藝技術(shù)，藥物在在固體分散體中，微晶態(tài)、膠體態(tài)、無(wú)定型態(tài)和分子態(tài)往往同時(shí)存在，工藝的不確定性往往會(huì)引入高溶出風(fēng)險(xiǎn)和穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)。

熔融法顧名思義是將藥物和載體按比例制成低共熔體或固體溶液，然后迅速冷卻使其形成固體分散體。這種工藝往往對(duì)原料和載體的要求比較高，要求API和載體同時(shí)融化或API溶解在融化的載體中而二者不能降解。得益于近年來(lái)材料科學(xué)和機(jī)械設(shè)備的高速發(fā)展，熱熔擠出和熱熔吸附工藝已經(jīng)成熟，成功的固體分散體中基本檢測(cè)不到結(jié)晶藥物的存在。

溶劑法是最傳統(tǒng)的固體分散體制備方法，將載體和API共溶于良性溶劑中，然后蒸干溶劑得固體分散體。這種方法操作簡(jiǎn)單，設(shè)備廉價(jià)，比較適于實(shí)驗(yàn)室制備，缺點(diǎn)在于形成固體分散體過程不夠劇烈，固體分散體中微晶態(tài)、膠體態(tài)比例較高，而且工藝無(wú)法線性放大，工藝穩(wěn)定性難以保障。噴霧干燥技術(shù)的應(yīng)用很大程度上解決了這一問題，但成本較高，需使用特殊的噴霧干燥設(shè)備，而且工藝中揮發(fā)溶劑的處理也是一大問題。

機(jī)械分散法制備的固體分散體與上述方法制備的固體分散體有本質(zhì)的區(qū)別。因?yàn)闄C(jī)械分散法是通過強(qiáng)大的機(jī)械能將藥物顆粒高度分散于載體中，這種方法得到的產(chǎn)品API主要處于微晶態(tài)，增溶能力有限。將API和輔料（如乳糖、微晶纖維素）共粉碎是制劑學(xué)中最常用的方法，操作簡(jiǎn)單，易于控制。目前粉碎機(jī)械已經(jīng)相當(dāng)發(fā)達(dá)，使用機(jī)械粉碎機(jī)可將粒度粉碎至10微米以下，氣流粉碎機(jī)可粉碎至5微米以下，使用均質(zhì)機(jī)，可將粒度控制到1微米以下。

制備固體分散體的目的是促進(jìn)難溶藥物的溶出，以增加生物利用度。最理想的固體分散體應(yīng)沒有藥物的晶體存在，即完全地?zé)o定型態(tài)。無(wú)定型態(tài)是藥物分子的高能態(tài)，溶解度與結(jié)晶的藥物分子相比，溶出高達(dá)數(shù)倍，甚至數(shù)百倍。對(duì)于BCS2類的藥物，制備固體分散體的一種非常理想的解決方案，因?yàn)檫@種產(chǎn)品溶出是限速因素，一旦溶出問題解決，生物利用度便能大幅提高。對(duì)于BCS4類的產(chǎn)品，則需要研究吸收速率和溶出速率的相關(guān)性，否則即便通過固體分散體增溶，藥物也會(huì)在胃腸道重結(jié)晶而直接隨糞便排出體外。

固體分散體的老化嚴(yán)重限制了固體分散體技術(shù)的使用，因?yàn)殡y溶藥物的無(wú)定型態(tài)是高能態(tài)，高能態(tài)必向低能態(tài)轉(zhuǎn)化，也就是析晶或轉(zhuǎn)晶。盡管近年來(lái)制劑輔料已經(jīng)得到很大發(fā)展，可以很好地抑制轉(zhuǎn)晶或析晶過程，但這一過程仍然存在，長(zhǎng)期穩(wěn)定性中溶出下降是必然的趨勢(shì)。正因?yàn)榇耍腆w分散體的有效期一般相較普通片劑短，大大增加了藥物的流通成本。盡管如此，固體分散體是解決溶出的最佳、最廉價(jià)手段。

Nanocrystal顧名思義是納米級(jí)別的藥物晶體，當(dāng)藥物粒徑被粉碎至納米級(jí)別，溶解度會(huì)大幅增加。Nanocrystal^TM已是一項(xiàng)廣泛應(yīng)用的新技術(shù)，Nanocrystal^TM技術(shù)最早由愛爾蘭Elan公司開發(fā)，2011年Alkermes通過9.5億美元的部門收購(gòu)，將該技術(shù)平臺(tái)收入囊中。截止目前，已有十余個(gè)使用Nanocrystal^TM技術(shù)的藥物獲得FDA批準(zhǔn)上市，賣到100多個(gè)國(guó)家或地區(qū)，年銷售總額超過30億美元。

Nanocrystal^TM技術(shù)是通過高強(qiáng)度的機(jī)械能將藥物粉碎到20微米以下，然后分散在特定基質(zhì)中使其長(zhǎng)期穩(wěn)定存在的一門技術(shù)。Nanocrystal 不同于納米粒，其藥物并非包載在高分子材料中，Nanocrystal也不同于固體分散體，其內(nèi)部有藥物晶體存在。Nanocrystal的機(jī)理就是通過降低分子粒徑而大幅增加比表面積以達(dá)到提高溶出速率的效果，不但如此，當(dāng)藥物被粉碎到納米級(jí)別，其晶體結(jié)構(gòu)或部分晶體結(jié)構(gòu)會(huì)遭到破壞，溶解度增加，這也是Nanocrystal技術(shù)能提高生物利用度的原因。

雅培的非諾貝特最早獲批于1993年，商品名為Lipidil，但因?yàn)樯锢枚炔焕硐耄啻胃牧继幏?，直至使?/span>Nanocrystal技術(shù)的Tricor上市。Lipidil的最大規(guī)格為200mg，而且需要在餐時(shí)服用，Tricar無(wú)需同飲食服用，而且最大劑量從200mg將至145mg。根據(jù)原研專利報(bào)道，首先是將API粉碎至5微米，然后將API混懸在含表面活性劑的液體中，再在劇烈攪拌下與親水性基質(zhì)（PVP）形成混懸液，最后再將混懸液噴霧到乳糖或其它輔料上，然后混合壓片而得。

阿瑞匹坦獲批于2003年，商品名為Emend。阿瑞匹坦的制備機(jī)理與非諾貝特相似，但與非諾貝特不同的是阿瑞匹坦被粉碎至100nm的水平。因?yàn)榱６容^小，比表面積大，而且部分晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)被破壞，所以溶出速率和溶出度都加大，生物利用度大幅提高。

帕利哌酮緩釋注射液于2009年上市，商品名為INVEGA SUSTENNA，2015年又上市了三月一次的超長(zhǎng)效配方，商品名為INVEGA TRINZA。帕利哌酮也是一個(gè)典型的Nanocrystal產(chǎn)品，與口服Nanocrystal產(chǎn)品不一樣的是INVEGA TRINZA是利用藥物的難溶特點(diǎn)進(jìn)行緩釋釋放，為了增加派利哌酮的疏水性，將帕利哌酮分子上鏈接了脂肪鏈制成前藥。

截止目前FDA批準(zhǔn)了11個(gè)Nanocrystal^TM技術(shù)產(chǎn)品，帕利哌酮和阿立哌唑緩釋注射液的上市，為Nanocrystal^TM技術(shù)在緩釋注射液的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。Nanocrystal^TM是使用濕磨技術(shù)（Wet-milltechnology）將API粉碎至20微米以下，甚至數(shù)百納米級(jí)別為特征的技術(shù)，隨著國(guó)內(nèi)的粉碎設(shè)備和粒度控制設(shè)備日趨成熟，Nanocrystal技術(shù)也不再遙不可及。除Elan的nanocrystal^TM的技術(shù)以外，國(guó)外已經(jīng)興起很多類似的技術(shù)，SkypepharmaI 使用的IDD-P技術(shù)就是使用高壓均質(zhì)機(jī)將混懸的API打到納米級(jí)別，代表產(chǎn)品是TRIGLIDE（非諾貝特），也有的公司使用良溶劑將API溶解，再加入其它溶劑將API析出，通過控制析出條件得到納米晶體，這些技術(shù)具有諸多相似之處，目的也都一樣，所以我們制劑研究人員也可以開動(dòng)腦筋，用這些方法去解決實(shí)際的問題。

包合物是指一種分子被完全包含于另一分子的空穴結(jié)構(gòu)中形成的特殊復(fù)合物。目前包合物的應(yīng)用已經(jīng)十分廣泛，不光可以大幅增加藥物的溶解度，還能增加藥物的穩(wěn)定性，液態(tài)藥物固體化等。包合物使用的包合材料常常是β-環(huán)糊精，因?yàn)?/span>β-環(huán)糊精分子空穴大小比較合適，故最為常用。由于普通的β-環(huán)糊精溶解度較低，增溶能力有限，為改善其溶解度，人們對(duì)β-環(huán)糊精進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，制成β-環(huán)糊精衍生物，目前制藥行業(yè)最為常用的是羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基-β-環(huán)糊精，不但毒性小，而且水中溶解度大。因?yàn)榄h(huán)糊精和受包裹分子理論上可形成1:1的包合物，所以在水中溶解度越大的環(huán)糊精增溶能力越強(qiáng)。

制備包合物的方法有多種，常見方法是飽和水溶液法、研磨法、超聲法、噴霧干燥法等等，其中最為常用的是飽和水溶液法，典型的案例如三唑類抗真菌藥泊沙康唑，抗多發(fā)性骨髓瘤藥物卡非佐米，抗心律失常藥胺碘酮等。根據(jù)泊沙康唑注射液專利報(bào)道，其制作過程是將EDTA和磺丁基-β-環(huán)糊精溶于酸水中，然后加入泊沙康唑攪拌至包合物形成，最后加入堿水調(diào)制中性，濾掉不溶物即可，將泊沙康唑制備成包合物后，溶解度可提高1000倍。正因?yàn)榘衔锏脑鋈苣芰?qiáng)，操作簡(jiǎn)單，包合物技術(shù)的應(yīng)用已不局限于藥劑學(xué)領(lǐng)域，經(jīng)驗(yàn)豐富的藥代動(dòng)力學(xué)研究員在遇到須注射給藥的水不溶型藥物時(shí)，首先想到的解決措施就是制備包合物。

正因?yàn)榘衔镏苽湎鄬?duì)簡(jiǎn)單，工藝控制點(diǎn)較少，包合物發(fā)展至今日已經(jīng)相當(dāng)成熟，但是包合物也存在自己的弊端就是環(huán)糊精具有腎毒性，盡管新型環(huán)糊精衍生物的毒性已大幅降低，但風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。從FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品來(lái)看，基本都是其它手段無(wú)法增溶注射劑，而美國(guó)以外的其它國(guó)家則已有許多非注射劑品種獲批，劑型有片劑、膠囊、乳膏、舌下片、咀嚼片、含片、栓劑、滴眼液和鼻噴劑等等。中國(guó)批準(zhǔn)的非注射產(chǎn)品，如西丁碘含片、吡羅昔康、螺內(nèi)酯和苯丙哌林等。

截止目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了數(shù)十種難溶藥物的軟膠囊產(chǎn)品，對(duì)于難溶藥來(lái)說(shuō)， 軟膠囊是一種絕佳的增溶策略。軟膠囊最大的優(yōu)勢(shì)在于可以填充液體組分，填充物既可以是油性溶液，也可以是微乳，還可以是乙醇溶液等等。難溶性藥物在乙醇、油或微乳中的溶解度可達(dá)水中溶解度的幾倍、幾十倍、甚至成百上千倍，可以有效解決水不溶性問題。

目前工業(yè)上常采用滴制法和壓制法制備軟膠囊，這兩種方法制備工藝都比較簡(jiǎn)單。滴制法是囊殼材質(zhì)溶液與藥液分別在雙層滴頭的內(nèi)外側(cè)以不同速度滴出， 待包裹完成后滴入冷卻液中即得，而壓制法是先將囊材制成薄帶，再將藥物置于兩層薄帶間壓制而成。這兩種方法工藝簡(jiǎn)單，容易控制，但囊材是軟膠囊成敗的關(guān)鍵。目前國(guó)內(nèi)的大部分軟膠囊產(chǎn)品囊殼老化都比較嚴(yán)重，隨著時(shí)間的推移，崩解延遲是非常常見的現(xiàn)象

從FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品來(lái)看，軟膠囊填充物以微乳劑居多。微乳劑本身也是一種良好的增溶手段，與亞微乳所不同的是，微乳是熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)，粒徑多在100微米以下，而且制備是不需要強(qiáng)大的機(jī)械能進(jìn)行分散。正因?yàn)榇?，微乳需要使用大量的表面活性劑?lái)降低表面張力，而表面活性劑降低了體系表面張力的同時(shí)， 也能增加藥物的溶解度。也就是說(shuō)不能溶解在油相里的藥物也能通過膠束的原理進(jìn)行增溶。除了微乳劑外，軟膠囊的內(nèi)容物還包括乙醇溶液，油性溶液等等。

軟膠囊最大的優(yōu)勢(shì)在于能將液體藥物固體化，操作工藝簡(jiǎn)單，所以軟膠囊是最廉價(jià)，最有效的增溶方式。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了數(shù)十種軟膠囊藥物，國(guó)內(nèi)的軟膠囊產(chǎn)品也是隨處可見，但國(guó)內(nèi)的軟膠囊相較國(guó)外還是具有不小的差距，主要差距就是囊材的老化問題，囊材的老化大大提高了藥物的流通成本，是限制軟膠囊應(yīng)用的主要原因之一。

根據(jù)FDA指南，脂質(zhì)體是由單個(gè)兩性（如磷脂）雙分子層包裹一個(gè)，和/或多個(gè)兩性雙分子層分隔一系列同心不連續(xù)的多個(gè)水性隔室而形成的微型泡囊，藥物可以包封在水性隔室內(nèi)，也可以存在脂質(zhì)雙分子層間。制備脂質(zhì)體的目的除了獲得靶向釋藥特性外，增加藥物的溶解度也是藥物開發(fā)者所最求的目標(biāo)，如抗癌藥依立替康脂質(zhì)體、紫杉醇脂質(zhì)體，鎮(zhèn)痛藥嗎啡脂質(zhì)體等。

脂質(zhì)體實(shí)驗(yàn)室制備方法較多，如薄膜分散法，復(fù)乳法，乙醇注入法等等，但脂質(zhì)體產(chǎn)業(yè)化壁壘遠(yuǎn)高于一般劑型，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的脂質(zhì)體藥品屈指可數(shù)，沉淀成完整技術(shù)體系的首推DepoFoam。

嗎啡脂質(zhì)體是使用DepoFoam技術(shù)制備的一種脂質(zhì)體，2004年獲得FDA批準(zhǔn)上市。目前嗎啡脂質(zhì)體已經(jīng)退市，除嗎啡脂質(zhì)體外，使用此技術(shù)藥品還包括DepoCyt（阿糖胞苷）和EXPAREL（布比卡因），分別于1999年和2011年獲FDA批準(zhǔn)上市。DepoFoam是一種緩釋脂質(zhì)體技術(shù)，是美國(guó)科學(xué)家在上世紀(jì)80年代使用復(fù)乳法制備脂質(zhì)體一種的一種技術(shù)，經(jīng)過多年的發(fā)展，已形成了完整的工業(yè)化技術(shù)體系。DepoFoam制備的脂質(zhì)體是一種多室脂質(zhì)體，根據(jù)Pacira的介紹，DepoFoam技術(shù)可載入多肽、蛋白和小分子藥物，實(shí)現(xiàn)1-30天的緩慢釋放藥物。近年來(lái)EXPAREL高速增長(zhǎng)，2015年EXPAREL銷售額已達(dá)2.4億美元，有分析師預(yù)計(jì)該產(chǎn)品的銷售額峰值可達(dá)10億美元。在臨床階段使用該技術(shù)的產(chǎn)品還包括，如阿米卡星、甲氨喋呤、慶大霉素、順鉑、myelopoietin、progenipoietin等。

紫杉醇脂質(zhì)體是我國(guó)首創(chuàng)產(chǎn)品，由南京綠葉開發(fā)銷售，商品名為力撲素，于2003年獲批CFDA批準(zhǔn)。力撲素成功解決了紫杉醇溶解度低的問題，解除溶媒引起的超敏風(fēng)險(xiǎn)，明顯降低了紫杉醇的毒副作用，提高了患者依從性。市場(chǎng)方面力撲素獲得很大的成功。2010年以后，銷售額高速增長(zhǎng)，2013年的銷售額為8.5億元， 2014年綠葉思科脂質(zhì)體產(chǎn)量達(dá)150萬(wàn)支，2015年的銷售額超過10億元，成為我國(guó)抗癌藥第一大品種。

脂質(zhì)體獨(dú)特的釋藥特征，賦予脂質(zhì)體的特性不止是增溶，脂質(zhì)體還可以賦予緩釋和靶向的生物藥劑學(xué)特性，是最理想的釋藥系統(tǒng)之一，2015年全球脂質(zhì)體銷售總額近13億美元，我國(guó)18億元人民幣。近年來(lái)脂質(zhì)體藥物的市場(chǎng)正在崛起，F(xiàn)DA授予VYXEOS（阿糖胞苷+柔紅霉素）和Arikayce（阿卡米星）突破性療法進(jìn)一步說(shuō)明脂質(zhì)體產(chǎn)品開發(fā)潛力巨大。

乳劑是互不相溶的兩相液體經(jīng)乳化而形成的非均相液體分散體系，與脂質(zhì)體所不同的是，乳劑的界面膜是單分子層，親油基伸向油相，親水基伸向水相，是球形的結(jié)構(gòu)。對(duì)于脂溶性藥物來(lái)說(shuō)，乳劑是一種理想增溶策略，對(duì)于油水均不溶的藥物，乳劑的增溶效果有限。乳劑可注射也可口服，對(duì)于口服乳劑，可以制成自乳化系統(tǒng)或微乳，而注射乳劑往往對(duì)表面活性劑及其用量要求嚴(yán)格，一般制成亞微乳。

微乳和自乳化系統(tǒng)因含有大量的表面活性劑可以將表面能下降到臨界值以下形成熱力學(xué)足穩(wěn)定的系統(tǒng)，制備工藝比較簡(jiǎn)單，而注射乳劑因嚴(yán)格控制表面活性劑的用量無(wú)法形成熱力學(xué)穩(wěn)定的體系，制備工藝比較復(fù)雜。一般工業(yè)上使用磷脂作為注射乳劑的表面活性劑，用量一般在1%-2%之間，在一個(gè)合適的溫度下將磷脂溶于油相再與水相進(jìn)行高剪切乳化制成初乳，初乳再經(jīng)過3-5次的高壓均質(zhì)即可制得。注射乳劑的制備，原料和條件的控制是關(guān)鍵，稍微的差異便可引起產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性的區(qū)別，比如粒徑變化、滅菌破乳、穩(wěn)定性變化等等。

乳劑是一種優(yōu)良的載藥系統(tǒng)，也是一種理想的難溶藥解決策略。目前上市的產(chǎn)品已經(jīng)有數(shù)十個(gè)，其中口服乳劑占絕大多數(shù)?？诜⑷楹蛙浤z囊是絕佳的搭配，不但可以實(shí)現(xiàn)很好的增溶，還能液體制劑固體化，方便攜帶、運(yùn)輸和使用。ICH國(guó)家批準(zhǔn)的注射乳劑不多，除了多西他賽外，其它產(chǎn)品基本是載藥脂肪乳。中國(guó)是注射乳劑最為普及的國(guó)家，2015年我國(guó)注射乳劑銷售總額達(dá)80億元。