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近十年來(lái)，癌癥已成為全球第二大死亡原因。雖然世界各國(guó)學(xué)者進(jìn)行了多項(xiàng)研究提示：健康生活方式、避免接觸各種致癌物質(zhì)、抑制炎癥和病原體、控制代謝、糾正胰島素抵抗和其他代謝紊亂可以預(yù)防癌癥的發(fā)生[1]。但最引人關(guān)注的是能否通過(guò)某種安全且副作用少的藥物抑制癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而達(dá)到對(duì)癌癥化學(xué)預(yù)防作用[2]。二甲雙胍是一種廉價(jià)、安全有效降的降低血糖和高胰島素血癥的治療2型糖尿?。═2DM）常用的藥物。早期實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以抑制癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)和增值。流行病學(xué)調(diào)查顯示，二甲雙胍可以降低T2DM患者癌癥的危險(xiǎn)并且改善癌癥患者的預(yù)后和延長(zhǎng)癌癥患者的生命[3]。二甲雙胍能否成為癌癥一級(jí)預(yù)防的化學(xué)藥物已成為各國(guó)學(xué)者研究的一個(gè)重點(diǎn)。 1二甲雙胍預(yù)防和治療癌癥獲益的證據(jù) 1.1肺癌 一項(xiàng)研究探討了二甲雙胍對(duì)可手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者生存的影響。使用二甲雙胍與改善NSCLC相關(guān)（中位生存，P = 0.02）。將年齡，性別，病理分期（IA和IB），組織學(xué)和吸煙狀況多因素分析時(shí)，使用二甲雙胍仍然是一個(gè)重要的有利于生存的預(yù)測(cè)因子（HR = 2.65，P = 0.01）。作者認(rèn)為，糖尿病患者使用二甲雙胍能夠提高I期肺癌患者的長(zhǎng)期預(yù)后[4]。Sakoda等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，其中涉及47 351例糖尿病患者（男性占54％）。在15年的隨訪研究中，747例患者被診斷為肺癌。二甲雙胍的使用與總體肺癌風(fēng)險(xiǎn)較低無(wú)關(guān)，但是，從不吸煙的糖尿病患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低43％，并且假如二甲雙胍使用時(shí)間更長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)似乎降低更多。二甲雙胍使用時(shí)間≥5年的不吸煙者肺癌風(fēng)險(xiǎn)降低52％，但這一結(jié)果并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。二甲雙胍使用時(shí)間≥5年，肺腺癌風(fēng)險(xiǎn)下降31％，肺腺癌是在非吸煙者中最常見(jiàn)的診斷類(lèi)型，而小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加82％，小細(xì)胞肺癌是在吸煙者中最常見(jiàn)的診斷類(lèi)型，但這些發(fā)現(xiàn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。作者認(rèn)為，肺癌風(fēng)險(xiǎn)的差異可能是由吸煙史不同導(dǎo)致的，二甲雙胍的服用會(huì)減少非吸煙者的風(fēng)險(xiǎn)，增加吸煙者的風(fēng)險(xiǎn)。 1.2前列腺癌 Joshua等[6]評(píng)估了22例確診的前列腺癌患者，這些患者在接受前列腺切除術(shù)前二甲雙胍用量達(dá)到500 mg，每日3次?；颊叻枚纂p胍的中位持續(xù)時(shí)間為41 d。其間，無(wú)患者發(fā)生3級(jí)不良事件，所有接受前列腺切除術(shù)的患者未發(fā)生與服用二甲雙胍相關(guān)的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示二甲雙胍可顯著降低空腹血糖水平、胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平、體質(zhì)指數(shù)（BMI）和腰臀比。此外，二甲雙胍似乎可以延緩部分前列腺癌生長(zhǎng)速度。另一項(xiàng)大型回顧性研究顯示，與未使用二甲雙胍的患者相比，每6個(gè)月的二甲雙胍治療可以使前列腺癌的疾病特異性死亡率降低24％。如果在前6個(gè)月使用二甲雙胍作為抗糖尿病藥物，患者全因死亡率降低24％，而當(dāng)用藥時(shí)間提高至24~30月時(shí)，死亡率則降至7％。在接受二甲雙胍治療的850例患者中，用藥時(shí)間每延長(zhǎng)6個(gè)月，疾病特異性死亡率降低44％、全因死亡率降低20％[7]。 一項(xiàng)探討二甲雙胍與前列腺癌發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和死亡率相關(guān)薈萃分析，入選了13項(xiàng)研究總計(jì)334 532例參試者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，二甲雙胍可以顯著降低前列腺癌危險(xiǎn)12％（RR=0.88，P=0.03）。但是，二甲雙胍與全因死亡率的降低（RR=1.07，P=0.55）和PAC復(fù)發(fā)（RR=0.90，P=0.27）無(wú)關(guān)[8]。另一項(xiàng)探討二甲雙胍與前列腺癌預(yù)后的薈萃分析，入選了8項(xiàng)研究。結(jié)果顯示，二甲雙胍可以使前列腺癌危險(xiǎn)降低20％（RR=0.80）。二甲雙胍對(duì)前列腺癌預(yù)后也有相似影響，但沒(méi)有達(dá)到顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.086）[9]。 1.3泌尿生殖系統(tǒng)癌 Tan等[10]對(duì)照組人群和多囊卵巢綜合征患者（二甲雙胍治療前和治療后）中采集血清標(biāo)本，并利用子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞進(jìn)行基礎(chǔ)科學(xué)實(shí)驗(yàn)。研究顯示二甲雙胍治療組多囊卵巢綜合征患者血清中子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞侵襲能力下降。完成了二甲雙胍6個(gè)月療程的多囊卵巢綜合征患者其血清樣本的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞擴(kuò)散率，比未開(kāi)始進(jìn)行治療的多囊卵巢綜合征患者血清標(biāo)本低約25％。作者認(rèn)為，用于治療糖尿病以及婦女多囊卵巢綜合征的藥物二甲雙胍或可潛在對(duì)抗子宮內(nèi)膜癌。 另一項(xiàng)研究比較了61例服用二甲雙胍和178例不服用二甲雙胍的伴卵巢癌的糖尿病患者的生存期，5年后仍生存的比例分別為服藥組67％與對(duì)照組47％。分析影響因素比如患者的BMI、癌癥嚴(yán)重程度、化療類(lèi)型和手術(shù)質(zhì)量時(shí)發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的患者的生存幾率幾乎是對(duì)照組的4倍[11]。 Tseng等[12]分析了479 475例新診斷T2DM患者，結(jié)果顯示使用和不使用二甲雙胍的T2DM女性卵巢癌發(fā)病率分別為49.4和146.1/100 000人年。二甲雙胍可使卵巢癌危險(xiǎn)下降34.2％（OR=0.658）。按照使用二甲雙胍的時(shí)間長(zhǎng)短分成三分位，卵巢癌發(fā)病的比值比（OR）分別為1.169、0.761和0.276。按照使用二甲雙胍的劑量大小分成三分位，卵巢癌發(fā)病的OR分別為1.22、0.61和0.205。該結(jié)果提示，二甲雙胍可以降低糖尿病女性卵巢癌的危險(xiǎn)，并且二甲雙胍使用的時(shí)間越長(zhǎng)、劑量越大，卵巢癌危險(xiǎn)降低越的明顯。該作者進(jìn)行的另一項(xiàng)研究，入選了年齡≥40歲新診斷為T(mén)2DM的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用和未使用二甲雙胍患者腎癌發(fā)病率分別為80.09和190.3/100 000人年。二甲雙胍使用時(shí)間為＜14.5、14.5~45.8和＞45.8個(gè)月患者腎癌發(fā)生的OR分別為0.598、0.279和0.104。在分組分析中，女性和男性、合用和未合用降糖藥者，二甲雙胍均顯著降低腎癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13]。 1.4結(jié)腸癌（CRC） 有2項(xiàng)大規(guī)模系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示二甲雙胍可顯著降低T2DM患者CRC危險(xiǎn)。第一項(xiàng)研究探討了二甲雙胍與CRC的相關(guān)，該薈萃分析入選了5項(xiàng)研究總計(jì)108 161例T2DM患者。結(jié)果顯示，二甲雙胍降低CRC危險(xiǎn)37％（RR=0.63，P＜0.001）。在除外了一項(xiàng)調(diào)查結(jié)腸腺瘤研究以后，剩下的4項(xiàng)研究總計(jì)107 961例T2DM患者，在隨訪中發(fā)生了589例CRC。二甲雙胍可以顯著降低CRC危險(xiǎn)37％[14]。另一項(xiàng)薈萃分析系統(tǒng)回顧了二甲雙胍對(duì)T2DM患者CRC發(fā)病和死亡的影響，該薈萃分析入選了15項(xiàng)二甲雙胍與CRC發(fā)病相關(guān)的研究和6項(xiàng)二甲雙胍與CRC生存率相關(guān)的研究。結(jié)果顯示，二甲雙胍可以使T2DM患者CRC發(fā)病危險(xiǎn)降低10％（OR=0.90），二甲雙胍可顯著改善CRC患者生存率（OR=0.68）[15]。 此外，有2項(xiàng)大規(guī)模病例對(duì)照研究探討了二甲雙胍對(duì)CRC危險(xiǎn)的影響。其中一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究評(píng)價(jià)了二甲雙胍對(duì)美國(guó)人群CRC發(fā)病率的影響。結(jié)果顯示，二甲雙胍可以使CRC發(fā)病率降低15％（ARO=0.85）。在校正了其他可能的混雜因素后，二甲雙胍可使CRC危險(xiǎn)降低12％。劑量—反應(yīng)分析顯示，二甲雙胍劑量、使用時(shí)間和累積總量與降低CRC危險(xiǎn)無(wú)顯著性差異[16]。第二項(xiàng)來(lái)自意大利和西班牙的2個(gè)病例對(duì)照研究，探討了二甲雙胍、T2DM和CRC的關(guān)系。結(jié)果顯示，T2DM和對(duì)照組CRC的發(fā)病率分別為14％和12％（OR=1.21）。T2DM病史＞15年CRC危險(xiǎn)增加49％（OR=1.49）。近端和遠(yuǎn)端CRC的OR分別為0.94和1.32；直腸癌的OR為1.32。與沒(méi)有使用二甲雙胍者相比，二甲雙胍可使CRC危險(xiǎn)降低53％（OR=0.47）。而胰島素可使CRC危險(xiǎn)增加2倍多（OR=2.20），二甲雙胍和胰島素使用時(shí)間≥10年，這種關(guān)系更明顯（OR=0.38和OR=8.18）[17]。 Higurashi等[18]在一項(xiàng)隨機(jī)多中心試驗(yàn)中，入組了151例接受過(guò)單發(fā)或多發(fā)結(jié)直腸腺瘤性息肉切除的患者。結(jié)果顯示，在試驗(yàn)進(jìn)行1年后，與安慰劑相比，低劑量二甲雙胍（250mg/d）顯著降低了總的息肉風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.67）和腺瘤風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.60）。兩組不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。這項(xiàng)研究是第一項(xiàng)使用已證實(shí)的替代終點(diǎn)證明二甲雙胍化學(xué)預(yù)防效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。盡管一小部分腺瘤會(huì)發(fā)展成為浸潤(rùn)性癌癥，但是大部分結(jié)直腸癌是由腺瘤發(fā)展而來(lái)的，因此在之前的幾項(xiàng)關(guān)于化學(xué)預(yù)防的 Ⅲ 期研究就用其作為替代終點(diǎn)。其次，研究結(jié)果明確了二甲雙胍在非糖尿病人群中的抗腫瘤發(fā)生作用，反駁了認(rèn)為二甲雙胍降低糖尿病患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)僅由于二甲雙胍對(duì)糖尿病的控制的觀點(diǎn)。第三，低劑量二甲雙胍比高劑量二甲雙胍耐受性顯著更好，同時(shí)也是有效的，甚至似乎安全性和安慰劑處于同一水平。最后，在胰島素抵抗的患者中，二甲雙胍降低腺瘤風(fēng)險(xiǎn)的程度更高，這意味著二甲雙胍的胰島素增敏作用介導(dǎo)了其抗癌作用的觀點(diǎn)具有生物學(xué)可信性，并且為依照胰島素相關(guān)生物標(biāo)志物精準(zhǔn)的使用二甲雙胍治療提供了可能[19]。 1.5肝細(xì)胞癌（HCC） Bhalla等[20]培育了一批易患原發(fā)性HCC的模型小鼠，然后給其中部分小鼠食物中添加二甲雙胍。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的小鼠患原發(fā)性HCC的比例比對(duì)照組低57％；服藥后仍患癌的小鼠腫瘤大小比對(duì)照組平均小37％。該作者認(rèn)為基于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，醫(yī)學(xué)界應(yīng)該評(píng)估是否將二甲雙胍列為原發(fā)性HCC的預(yù)防藥物。 2015年同一個(gè)作者在同一個(gè)雜志發(fā)表了兩篇有關(guān)二甲雙胍與HCC相關(guān)的研究。第一項(xiàng)研究探討了二甲雙胍聯(lián)合他汀類(lèi)藥物預(yù)防HCC，結(jié)果顯示，他汀藥物治療可使HCC危險(xiǎn)降低63％（OR=0.37）；二甲雙胍聯(lián)合辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可使HCC危險(xiǎn)分別降低70％、70％和86％（OR分別=0.30、0.30和0.24）。甲雙胍聯(lián)合辛伐他汀可以顯著降低HCC并發(fā)癥（OR=0.26）[21]。另一項(xiàng)研究探討了二甲雙胍聯(lián)合他汀藥物預(yù)防病毒性肝炎（HBV）患者HCC。該研究入選71 824例HBV患者，結(jié)果顯示，二甲雙胍和他汀藥物治療可降低HBV患者HCC危險(xiǎn)，兩種藥物聯(lián)合治療降低HCC危險(xiǎn)更明顯。使用二甲雙胍可使所有、肝癌、和非肝癌危險(xiǎn)分別降低18％、8％和25％，并且二甲雙胍降低癌癥危險(xiǎn)呈劑效關(guān)系[22]。 1.6胰腺癌 Bodmer等[23]分析了英國(guó)全科治療研究數(shù)據(jù)庫(kù)中1995年~2009年間90歲前初診為胰腺癌的2 763例患者和無(wú)此診斷的16,578例對(duì)照者。結(jié)果顯示，糖尿病患者發(fā)生胰腺癌的校正后OR為1.22。根據(jù)糖尿病病程對(duì)胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層發(fā)現(xiàn)，OR值隨糖尿病病程增加而降低；糖尿病病程2年以下、2~5年、5~10年和10年以上的OR值分別為1.71、1.21、0.94和0.71。二甲雙胍開(kāi)藥次數(shù)為1~9次、10~29次和≥30次的患者發(fā)生胰腺癌的校正后OR值分別為1.01、0.92和0.87。根據(jù)性別分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用二甲雙胍的女性發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低(校正OR=0.43)，但在男性中無(wú)此現(xiàn)象(校正OR=1.59)?！? 另一項(xiàng)研究探討了胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）診斷前，使用二甲雙胍治療T2DM患者，二甲雙胍能否改善PDAC的生存。結(jié)果顯示，研究納入了1 916例PDAC患者，在診斷腺癌前存在T2DM，且使用降糖藥1年以上。其中1 098例（57.3％）使用二甲雙胍治療，818例（42.7％）使用其他降糖藥治療。二甲雙胍與非二甲雙胍組相比，平均生存分別為5.5個(gè)月和4.2個(gè)月(P＜0.01)。校正包括DCSI評(píng)分、Charlson評(píng)分、慢性腎臟疾病等混雜因素后，二甲雙胍組的患者與其他患者相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降12％（HR=0.88, P＜0.01）。分層分析顯示，不管DCSI評(píng)分、Charlson評(píng)分、慢性腎臟疾病或是否使用胰島素/其他降糖藥物，以上差異仍存在（所有P＜0.01）。該研究提示，二甲雙胍或許可以作為糖尿病 PDAC患者的輔助治療[24]。 1.7 其他癌癥 Martinez等[25]檢測(cè)了二甲雙胍的治療對(duì)乳腺癌患者生存率的影響，研究者對(duì)在1997年至2013年間診斷為乳腺癌或者進(jìn)行手術(shù)療法的1 215例患者進(jìn)行了相應(yīng)的臨床試驗(yàn)并且檢測(cè)了患者的臨床治療效果，其中97例患者在診斷前利用二甲雙胍進(jìn)行治療，而另外97例患者在診斷后利用二甲雙胍進(jìn)行治療。結(jié)果表明，相比不服用二甲雙胍的患者而言，在乳腺癌診斷前攝入二甲雙胍的患者死亡的可能性是前者的2倍，而當(dāng)患者診斷為乳腺癌后使用二甲雙胍進(jìn)行治療，則死亡的可能性大約是不服用二甲雙胍患者50％。另一項(xiàng)研究將200例非糖尿病乳腺癌患者在手術(shù)前28d，隨機(jī)分配到二甲雙胍1700mg和安慰劑組。結(jié)果顯示，二甲雙胍可以使HER2陽(yáng)性乳腺癌患者增值降低，該研究結(jié)果提示，二甲雙胍具有預(yù)防和治療乳腺癌的潛在作用[26]。 一項(xiàng)研究比較了使用二甲雙胍治療的糖尿病患者（MF 組，34例）與未使用二甲雙胍治療的糖尿病患者（MF-組，21例）、以及非糖尿病患者組（C組，185例）之間的甲狀腺癌完全緩解率。同時(shí)在體外檢驗(yàn)二甲雙胍對(duì)分化型甲狀腺癌細(xì)胞的影響。結(jié)果表明，二甲雙胍可抑制腫瘤生長(zhǎng)。在糖尿病患者中，缺少二甲雙胍治療是完全緩解可能性減少和無(wú)進(jìn)展生存期縮短風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立因素。體外數(shù)據(jù)提示在甲狀腺癌細(xì)胞中，p70S6K/PS6可能是二甲雙胍的分子靶位[27]。 Tseng等[28]分析了二甲雙胍與T2DM患者發(fā)生口腔癌關(guān)系，該研究入選了288 198例使用二甲雙胍和160 263例未使用二甲雙胍的T2DM患者。結(jié)果顯示，使用和未使用二甲雙胍的T2DM患者口腔癌發(fā)病率為92.7和163.6/100 000人年。二甲雙胍可使口腔癌危險(xiǎn)降低41.6％（OR=0.584）。累積使用二甲雙胍時(shí)間為＜21.5、21.5~45.9和＞45.9個(gè)月的T2DM患者發(fā)生口腔癌的OR分別是1.244、0.526和0.138。 2二甲雙胍預(yù)防和治療癌癥未獲益的證據(jù) Mamtani等[29]在二甲雙胍和磺脲類(lèi)降糖藥的起始應(yīng)用者中評(píng)估了膀胱癌的發(fā)病率。結(jié)果顯示，在二甲雙胍和磺脲類(lèi)降糖藥隊(duì)列里分別確診196和66例膀胱癌患者。應(yīng)用二甲雙胍與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)降低無(wú)關(guān)（HR=0.81），按性別劃分這一相關(guān)性也無(wú)差異（P趨勢(shì)為0.20）。相對(duì)于磺脲類(lèi)降糖藥的應(yīng)用，研究者們也觀察到這一風(fēng)險(xiǎn)與二甲雙胍持續(xù)應(yīng)用時(shí)間無(wú)關(guān)（應(yīng)用3~4 年：HR=0.57；4~5 年：HR=0.93；≥5 年：HR=1.18；P趨勢(shì) 0.26）。Heidari等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)評(píng)價(jià)二甲雙胍預(yù)防經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)患者膀胱癌復(fù)發(fā)的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不能預(yù)防經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)患者膀胱癌復(fù)發(fā)。但是，二甲雙胍組經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)患者膀胱癌復(fù)發(fā)間隔的時(shí)間長(zhǎng)，這種增加沒(méi)有顯著性意義。此外，膀胱癌的復(fù)發(fā)與性別和腫瘤的分級(jí)無(wú)關(guān)。 一項(xiàng)探究二甲雙胍或其他抗糖尿病藥物能否降低其風(fēng)險(xiǎn)的研究。共納入了1 229例甲狀腺癌以及7 374例對(duì)照組。研究數(shù)據(jù)顯示，曾使用過(guò)二甲雙胍治療的患者其甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)OR=1.48,。長(zhǎng)期使用（≥30張?zhí)幏剑┒纂p胍治療的患者其甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)OR=1.83,但該病例很少僅僅只有26例。新診斷糖尿病對(duì)甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)OR=1.17，糖尿病病程＞8年對(duì)甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)OR=1.22。研究結(jié)果表明，二甲雙胍不能降低患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[31]。Deng等[32]調(diào)查了二甲雙胍對(duì)年輕肺癌患者的治療作用，10例年齡在15~45歲肺癌伴有糖尿病患者接受二甲雙胍治療至少12個(gè)月。結(jié)果顯示，二甲雙胍對(duì)年輕的肺癌患者治療無(wú)效。 REDUCE研究入選了經(jīng)前列腺活組織切片檢查為陰性的男性患者，每2和4年再行前列腺活組織切片檢查，從而評(píng)價(jià)二甲雙胍對(duì)前列腺癌化學(xué)預(yù)防作用。結(jié)果顯示在隨訪到第4年時(shí)，122例男性（23％）診斷為前列腺癌。在校正了各種臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征后，二甲雙胍與總前列腺癌危險(xiǎn)（OR=1.19 ,P= 0.50）、低惡性度（OR=1.01,P=0.96）和高惡性度（OR= 1.83,P=0.19）前列腺癌診斷無(wú)關(guān)。同樣，非二甲雙胍降糖藥和前列腺癌也無(wú)關(guān)(OR=1.02，P= 0.95)。該研究提示，在前列腺活檢為陰性的糖尿病男性患者，定期前列腺活檢發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與前列腺癌危險(xiǎn)降低無(wú)關(guān)[33]。Kowall等[34]采用德國(guó)和美國(guó)臨床資料，對(duì)80 263例年齡在30~89歲糖尿病患者進(jìn)行4.8年的隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與磺脲類(lèi)和胰島素相比，使用二甲雙胍的糖尿病患者發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)并沒(méi)有顯著的降低。在意向分析中，與磺脲類(lèi)藥物相比，使用二甲雙胍的糖尿病患者發(fā)生癌癥的RR為1.05、肺癌的RR為1.04、CRC的RR為1.05、乳腺癌的RR為1.03、PAC的RR為0.89。該研究提示，二甲雙胍不能降低糖尿病患者癌癥的危險(xiǎn)。 3二甲雙胍預(yù)防和治療癌癥的機(jī)制 3.1 二甲雙胍的抗腫瘤作用 無(wú)論是在動(dòng)物，還是人體試驗(yàn)，都發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過(guò)AMPK依賴(lài)的通路抑制哺乳動(dòng)物類(lèi)雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。早期的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在使用二甲雙胍治療的糖尿病患者中，癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，已存在癌癥的進(jìn)展被阻止。 多項(xiàng)研究表明，二甲雙胍可以影響NF- kB的活性。NF- kB是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以激活許多種癌癥，調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖、存活、侵襲有關(guān)的多種基因。而CXCL8是NF- kB信號(hào)系統(tǒng)下游的，與甲狀腺癌的生長(zhǎng)和進(jìn)展相關(guān)的一個(gè)關(guān)鍵的介導(dǎo)因子，在體動(dòng)物甲狀腺癌實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以CXCL8為靶向的治療可以延長(zhǎng)生存期，減少腫瘤的轉(zhuǎn)移[35]。 在人甲狀腺癌細(xì)胞的原代培養(yǎng)中，二甲雙胍可以逆轉(zhuǎn)TNF-a誘導(dǎo)的CXCL8的分泌，二甲雙胍表現(xiàn)出間接的抗腫瘤效應(yīng)。使用TNF-a單獨(dú)或/結(jié)合二甲雙胍(0.01, 0.1, 1, 2.5, 5, and 10mM)濃度組，刺激正常甲狀腺細(xì)胞，甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞，及甲狀腺癌細(xì)胞系（TPC-1和BCPAP），將細(xì)胞培養(yǎng)24 h后，檢測(cè)細(xì)胞上清液中CXCL8的水平。結(jié)果顯示在正常甲狀腺細(xì)胞(ANOVA: F=42.04; P＜0 .0001)和乳頭狀甲狀腺癌細(xì)胞(ANOVA: F = 21.691; P ＜0 .0001)中，二甲雙胍顯著的抑制TNF-a誘導(dǎo)的CXCL8的分泌，并呈現(xiàn)濃度依賴(lài)性，但是在TPC-1 和 BCPAP細(xì)胞系中并沒(méi)有得出此結(jié)論[36]。 因此，在原代培養(yǎng)的正常甲狀腺癌細(xì)胞和已分化的甲狀腺癌細(xì)胞中，至少是在最常見(jiàn)的侵襲性最差的甲狀腺癌表型中，二甲雙胍可以抑制TNF-a誘導(dǎo)的CXCL8的分泌。甲狀腺組織中中性粒細(xì)胞的募集是非常關(guān)緊的促代謝因素，在暴露于TNF-a刺激中的腫瘤細(xì)胞和大多數(shù)正常甲狀腺細(xì)胞中，它取決于細(xì)胞分泌的CXCL8的數(shù)量。二甲雙胍對(duì)TNF-a誘導(dǎo)的CXCL8分泌的抑制作用，可以認(rèn)為是二甲雙胍的一個(gè)間接的抗腫瘤效應(yīng)。 3.2 二甲雙胍對(duì)生物能量的作用 Birsoy等[37]在二甲雙胍造成低葡萄糖環(huán)境細(xì)胞中篩查了受到抑制時(shí)提高或進(jìn)一步阻礙細(xì)胞生存率的基因。篩查標(biāo)記出了一些與葡萄糖運(yùn)輸和線(xiàn)粒體中氧化磷酸化代謝信號(hào)通路相關(guān)的基因。細(xì)胞的發(fā)電所——線(xiàn)粒體是一種帶有自身 DNA 的膜結(jié)合細(xì)胞器，其中包含有控制氧化磷酸化的基因。這些基因發(fā)生突變的癌細(xì)胞在正常條件下使得它們的線(xiàn)粒體超負(fù)荷。當(dāng)置于嚴(yán)苛的低葡萄糖環(huán)境時(shí)，線(xiàn)粒體竭盡全力，細(xì)胞受損。如果情況確是如此，這一假設(shè)表明已知作為氧化磷酸化抑制劑的雙胍類(lèi)，有可能通過(guò)將線(xiàn)粒體推至極限，進(jìn)一步損害線(xiàn)粒體功能，損傷了癌細(xì)胞。 首先在體外對(duì)13種葡萄糖利用缺陷及線(xiàn)粒體 DNA 突變的細(xì)胞系進(jìn)行了假設(shè)測(cè)試。相比于對(duì)照細(xì)胞，這些對(duì)低葡萄糖敏感5-20倍的細(xì)胞對(duì)于苯乙雙胍更為敏感。研究人員隨后在移植低葡萄糖敏感癌細(xì)胞衍生腫瘤的小鼠中檢測(cè)了苯乙雙胍的效應(yīng)。這一藥物抑制了腫瘤生長(zhǎng)。這是第一次有人證實(shí)，二甲雙胍通過(guò)影響線(xiàn)粒體對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮直接細(xì)胞毒性效應(yīng)[38]。 3.2 二甲雙胍改善胰島素抵抗和高胰島素血癥 胰島素抵抗和過(guò)剩的循環(huán)胰島素可能是導(dǎo)致糖尿病相關(guān)癌癥的元兇?？墒菇M織對(duì)胰島素敏感的二甲雙胍治療，可能對(duì)糖尿病相關(guān)癌癥的預(yù)防和管理產(chǎn)生作用。二甲雙胍通過(guò)作用于肝臟降低血糖濃度，進(jìn)而使胰島素濃度下降。由于大部分治療方案都是通過(guò)增加胰島素來(lái)降低血糖濃度的，而胰島素增加正是在富含胰島素環(huán)境可迅速進(jìn)展的腫瘤所需的條件。二甲雙胍控制高血糖、降低胰島素抵抗和減少了血液中胰島素濃度可能壞死導(dǎo)致癌癥危險(xiǎn)下降的又一個(gè)機(jī)制[39]。 4 小結(jié) 二甲雙胍是一種口服治療T2DM的一線(xiàn)降糖藥物。近十年來(lái)一系列的實(shí)驗(yàn)室研究、流行病學(xué)調(diào)查、大規(guī)模病例對(duì)照分析，特別是近年來(lái)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析的結(jié)果支持二甲雙胍可以作為化學(xué)預(yù)防癌癥的藥物。二甲雙胍對(duì)某種癌癥的預(yù)防和治療作用呈劑效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系，即使用二甲雙胍的劑量越大、使用的時(shí)間越長(zhǎng)預(yù)防某種癌癥的效果越好[40]。最近發(fā)表的幾項(xiàng)研究證實(shí)二甲雙胍抗腫瘤的作用，通過(guò)各種途徑抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。然而，在目前所獲得的有關(guān)二甲雙胍與癌癥相關(guān)的研究中仍有矛盾的結(jié)果。所有二甲雙胍預(yù)防癌癥的研究均存在著一定的局限性，大規(guī)模、多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)仍較少[41]。二甲雙胍預(yù)防和治療癌癥的確切機(jī)制仍不明確。目前全球有很多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)有助與確定二甲雙胍對(duì)癌癥的預(yù)防和治療作用。假如這些最新的研究最終證實(shí)了二甲雙胍的預(yù)防和治療癌癥的作用，那么對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一件幸事。因?yàn)槎纂p胍價(jià)格低、安全有效、患者耐受性好、副作用低、可以改善癌癥患者的生活質(zhì)量和生存。 參考文獻(xiàn) [1]Albini A, DeCensi A, Cavalli F, et al.Cancer Prevention and Interception: A New Era for Chemopreventive Approaches.Clin Cancer Res, 2016,22(17):4322-4327.PMID:27220959 DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-0695 [2] He H, Ke R, Lin H,et al.Metformin, an old drug, brings a new era to cancer therapy.Cancer J,2015,21(2):70-74.PMID:25815846 DOI:10.1097/PPO.0000000000000103 [3] Morales DR, Morris AD.Metformin in cancer treatment and prevention. Annu Rev Med,2015,66:17-29. PMID:25386929 DOI:10.1146/annurev-med-062613-093128 [4] Dhillon SS, Groman A, Meagher A,et al.Metformin and Not Diabetes Influences the Survival of Resected Early Stage NSCLC Patients.J Cancer Sci Ther,2014,6(7):217-222.PMID:26457130 [5] Sakoda LC,Ferrara A,Achacoso NS,et al.Metformin use and lung cancer risk in patients with diabetes.Cancer Prev Res (Phila),2015,8(2): 174-179. PMID:25644512 [6] Joshua AM, Zannella VE, Downes MR,et al.A pilot ′window of opportunity′ neoadjuvant study of metformin in localised prostate cancer.Prostate Cancer Prostatic Dis,2014,17(3):252-258. doi: 10.1038/pcan.2014.20.PMID:24861559 [7] Margel D,Urbach DR, Lipscombe LL,et al. Metformin use and all-cause and prostate cancer-specific mortality among men with diabetes.J Clin Oncol,2013,31(25):3069-3075.PMID:23918942 DOI:10.1200/JCO.2012.46.7043. [8] Deng D, Yang Y, Tang X,et al.Association between metformin therapy and incidence, recurrence and mortality of prostatecancer: evidence from a meta-analysis.Diabetes Metab Res Rev,2015,31(6):595-602. PMID:25708557 DOI:10.1002/dmrr.2645 [9] Hwang IC, Park SM, Shin D, et al.Metformin association with lower prostate cancer recurrence in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis.Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(2):595-600. PMID:25684493 [10]Tan BK,Adya R,Chen J,et al.Metformin treatment exerts antiinvasive and antimetastatic effects in human endometrial carcinoma cells.J Clin Endocrinol Metab,2011,96(3):808-816.PMID: 21190977 DOI:10.1210/jc.2010-1803 [11] Kumar S1, Meuter A, Thapa P,et al.Metformin intake is associated with better survival in ovarian cancer: a case-control study.Cancer,2013, 119(3):555-62.PMID:23208739PMCID:PMC3553259 DOI:10.1002/cncr.27706 [12] Tseng CH.Metformin reduces ovarian cancer risk in Taiwanese women with type 2 diabetes mellitus.Diabetes Metab Res Rev,2015 ,31(6):619-26 PMID:25820555 DOI:10.1002/dmrr.2649 [13] Tseng CH.Use of metformin and risk of kidney cancer in patients with type 2 diabetes.Eur J Cancer,2016,52:19-25. PMID:26630530 DOI:10.1016/j.ejca.2015.09.027 [14] Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H,et al. Reduced Risk of Colorectal Cancer With Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes: A meta-analysis.Diabetes Care,2011,34(10):2323-2328. PMID:21949223 [15] He XK, Su TT, Si JM, et al.Metformin Is Associated With Slightly Reduced Risk of Colorectal Cancer and Moderate Survival Benefits in Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis.Medicine (Baltimore),2016 95(7):e2749.PMID:26886616 MCID:PMC4998616 DOI:10.1097/MD.0000000000002749 [16] Sehdev A, Shih YC, Vekhter B, et al.min for primary colorectal cancer prevention in patients with diabetes: a case-controlstudy in a US population.Cancer,2015,121(7):1071-1078. PMID:25424411 PMCID:PM C4867231 DOI:10.1002/cncr.29165 [17] Rosato V, Tavani A, Gracia-Lavedan E,et al.Type 2 Diabetes, Antidiabetic Medications, and Colorectal Cancer Risk: Two Case-Control Studies from Italy and Spain.Front Oncol,2016,6:210. PMID:27766252 PMCID:PMC5052265 DOI:10.3389/fonc.2016.00210 [18]Higurashi T,Hosono K,Takahashi H,et al.Metformin for chemoprevention of metachronous colorectaladenoma or polyps in post-polypectomy patients without diabetes: a multicentre double-blind, placebo-controlled, randomised phase 3 trial.Lancet Oncol,2016 17(4):475-483.PMID:26947328 DOI:10.1016/S1470-2045(15)00565-3 [19] Anisimov VN.Metformin for Prevention and Treatment of Colon Cancer: A Reappraisal of Experimental and Clinical Data.Curr Drug Targets，2016，17(4):439-446. PMID:25738299 [20] Bhalla K, Hwang BJ, Dewi RE, et al.Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis.Cancer Prev Res (Phila),2012,5(4):544-552. PMID:22467080 PMCID:PMC3324649 DOI:10.1158/1940-6207.CAPR-11-0228 [21] Chen HH, Lin MC, Muo CH, et al.Combination Therapy of Metformin and Statin May Decrease Hepatocellular Carcinoma Among Diabetic Patients in Asia.Medicine (Baltimore),2015,94(24):e1013. PMID:26091447 PMCID:PMC4616544 DOI:10.1097/MD.0000000000001013 [22] Chen CI, Kuan CF, Fang YA,et al.Cancer risk in HBV patients with statin and metformin use: a population-based cohort study.Medicine (Baltimore),2015,94(6):e462. PMID:25674734 PMCID:PMC4602747 DOI:10.1097/MD.0000000000000462 [23]Bodmer M,Becker C,Meier C,et al.Use of antidiabetic agents and the risk of pancreatic cancer: a case-control analysis. Am J Gastroenterol,2012,107(4):620-626.PMID:22290402 DOI:10.1038/ajg.2011.483 [24] Amin S,Mhango G,Lin J.et al.Metformin Improves Survival in Patients with Pancreatic Ductal Adenocarcinoma and Pre-Existing Diabetes: A Propensity Score Analysis.Am J Gastroenterol,2016,111(9):1350-1357. PMID:27430290 PMCID:PMC5041138 DOI:10.1038/ajg.2016.288 [25] Martinez JA, Chalasani P, Thomson CA, et al.Phase II study of metformin for reduction of obesity-associated breast cancer risk: a randomized controlled trial protocol.BMC Cancer,2016,16:500. PMID:27430256PMCID:PMC4950218DOI:10.1186/s12885-016-2551-3 [26] DeCensi A, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, et al.Effect of Metformin on Breast Ductal Carcinoma In Situ Proliferation in a Randomized Presurgical Trial.Cancer Prev Res (Phila),2015,8(10):888-9 4.PMID:26276754 DOI:10.1158/1940-6207.CAPR-15-0048 [27]Klubo-Gwiezdzinska J, Costello J Jr, Patel A,et al.Treatment with Metformin is Associated with Higher Remission Rate in Diabetic Patients with Thyroid Cancer. Clin Endocrinol Metab,2013 ,98(8):3269-3279.PMID:23709654 DOI:10.1210/jc.2012-3799 [28] Tseng CH.Metformin may reduce oral cancer risk in patients with type 2 diabetes,2016,7(2):2000-2008. PMID:26683519 PMCID:PMC4811512 DOI:10.18632/oncotarget.6626 [29] Mamtani R,Pfanzelter N,Haynes K,et al.Incidence of bladder cancer in patients with type 2 diabetes treated with metformin or sulfonylureas.Diabetes Care,2014,37(7):1910-1917 .PMID:24496803 [30] Heidari F, Abbas Zade S,et al.Metformin for the Prevention of Bladder Cancer Recurrence: Is it Effective? Nephrourol Mon,2016,8(3): e30261.PMID:27570750 PMCID:PMC4983155 DOI:10.5812/numonthly.30261 [31]Becker C, Jick SS,et al.No evidence for a decreased risk of thyroid cancer in association with use of metformin or other antidiabetic drugs: a case-control study.BMC Cancer,2015,15:719. PMID:26475035 doi: 10.1186/s12885-015-1719-6. [32] Deng BO, Wang YI, Xie D, et al.Metformin use and young age lung cancer: A case series report.Oncol Lett,2016,11(4):2899-2902. PMID:27073573 PMCID:PMC4812209 DOI:10.3892/ol.2016.4307 [33] Feng T, Sun X, Howard LE, et al.Metformin use and risk of prostate cancer: results from the REDUCE study.Cancer Prev Res (Phila),2015,8(11):1055-1060. PMID:26353947 PMCID:PMC4651624 DOI:10.1158/1940-6207.CAPR-15-0141 [34] Kowall B, Stang A, Rathmann W, et al.No reduced risk of overall, colorectal, lung, breast, and prostate cancer with metformin therapy in diabetic patients: database analyses from Germany and the UK.Pharmacoepidemiol Drug Saf,2015,24(8):865-874. PMID:26132313 DOI:10.1002/pds.3823 [35] Zou J, Hong L, Luo C,et al.Metformin inhibits estrogen-dependent endometrial cancer cell growth by activating the AMPK-FOXO1 signal pathway.Cancer Sci,107(12):1806-1817.PMID:27636742 DOI:10.1111/cas.13083 [36]Rotondi M, Coperchini F, Pignatti P,et al.Metformin reverts the secretion of CXCL8 induced by TNF-α in primary cultures of human thyroid cells: an additional indirect anti-tumor effect of the drug. J Clin Endocrinol Metab,2015,100(3):E427-432. doi: 10.1210/jc.2014-3045. [37]Birsoy K, Possemato R, Lorbeer FK,et al. Metabolic Determinants Of cancer cell sensitivity to glucose limitation and biguanides. Nature, 2014,508(7494):108-112. PMID:24670634 PMCID:PMC4012432 DOI:10.1038/nature13110 [38] Jara JA, López-Mu?oz R.Metformin and cancer: Between the bioenergetic disturbances and the antifolate activity.Pharmacol Res,2015,101:102-8. PMID:26277279 DOI:10.1016/j.phrs.2015.06.014. [39] De Souza A, Khawaja KI, Masud F, et al.Metformin and pancreatic cancer: Is there a role?Cancer Chemother Pharmacol,2016,77(2):235-242. PMID:26740120 DOI:10.1007/s00280-015-2948-8 [40] Golozar A, Liu S, Lin JA,et al.Does Metformin Reduce Cancer Risks? Methodologic Considerations.Curr Diab Rep. 2016 Jan;16(1):4. doi: 10.1007/s11892-015-0697-z.PMID:26733059 DOI:10.1007/s11892-015-0697-z [41] Christodoulou MI, Scorilas A. Metformin and anti-cancer therapeutics: hopes for a more enhanced armamentarium against human neoplasias?Curr Med Chem,2016 Sep 7. [Epub ahead of print] PMID:27604091 |
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