神經(jīng)性肌強(qiáng)直(neuromyotonia，NMT)是由多種原因引起的以肌肉蠕動(dòng)、肌強(qiáng)直、肌陣攣及多汗癥為特征的臨床綜合征。NMT最先由Isaacs于1961年報(bào)道，并通過局部神經(jīng)阻滯、硫噴妥鈉全身麻醉、筒箭毒阻滯運(yùn)動(dòng)終板等試驗(yàn)，將其病變定位于周圍神經(jīng)末梢；最近Vucic等研究證實(shí)在NMT周圍神經(jīng)高興奮的發(fā)病過程中，沒有中樞神經(jīng)參與。Mertens等發(fā)現(xiàn)肌肉放松遲緩源于周圍神經(jīng)而非肌肉本身，其他研究者的多次病理結(jié)果證實(shí)此病肌肉無特殊表現(xiàn)，因此稱之為NMT，以區(qū)別于先天性肌強(qiáng)直等肌源性疾病。

NMT的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。根據(jù)病因，NMT分為遺傳性NMT、獲得性NMT及特發(fā)性NMT三大類，獲得性NMT又可以分為免疫相關(guān)性、腫瘤相關(guān)性、放射損傷性及其他原因所致等。既往的研究顯示NMT大多為獲得性，且以免疫相關(guān)性居多，少數(shù)為遺傳性及原因未明的特發(fā)性NMT。

1.1 鉀離子通道抗體

鉀離子通道由孔道形成亞基和輔助亞基β組成。鉀離子通道孔道形成亞基主要由4個(gè)糖蛋白(亞單位)構(gòu)成，它們分別是Kv1、Kv2、Kv3和Kv4，其編碼基因有多個(gè)，分別為KCNA、KCNB、KCNC、KCND、KCNF、KCNG、KCNH、KCNQ、KCNS、KCNV等。鉀離子通道高興奮性疾病包括NMT、邊緣葉腦炎和莫旺綜合征（Morvan綜合征——小編注）等，Kv1.1、Kv1.2、Kv1.6等多種鉀離子通道組分均參與NMT的發(fā)病。Tomlinson等研究顯示KCNA1編碼電壓門控鉀離子通道Kv1.1a，其功能異常參與NMT發(fā)病?，F(xiàn)有實(shí)驗(yàn)證實(shí)大部分鉀離子通道抗體為IgG類抗體，Irani等研究證明NMT患者CASPR2(contactin-associated protein-2)抗體陽性率40％，合并腫瘤者CASPR2抗體陽性率幾乎為100％。有少部分鉀離子通道抗體為IgM類抗體，IgG類鉀離子通道抗體為陰性的患者需接受IgM類鉀離子通道抗體的檢測(cè)。

1.2 遺傳性NMT

遺傳性NMT非常少見，呈家族性分布。KCNA1基因變異可導(dǎo)致NMT及1型發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(EA1)。KCNQ2基因R207W/Q突變可導(dǎo)致NMT及良性新生兒驚厥。Falace等報(bào)道1個(gè)遺傳性NMT家系，共3代12人，其中5例患者；伍文清等報(bào)道1個(gè)遺傳性NMT家系共有5代53人，其中17例患者。兩家系的患者致病基因型均未明。上述研究顯示，遺傳性NMT致病基因復(fù)雜，遺傳異質(zhì)性強(qiáng)，需進(jìn)一步完善基因檢測(cè)以明確診斷。

1.3 獲得性NMT

1.3.1 免疫相關(guān)性NMT：Sinha等將患者血清或提純的IgG注入小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠膈肌神經(jīng)肌接頭對(duì)筒箭毒的抵抗力顯著增強(qiáng)。這項(xiàng)研究顯示免疫介導(dǎo)的抗原抗體反應(yīng)在NMT的發(fā)病中起重要作用。Newsom-Davis等發(fā)現(xiàn)對(duì)已確診NMT患者進(jìn)行血漿置換治療療效很好，進(jìn)一步支持某些NMT與免疫功能相關(guān)。Hart等研究發(fā)現(xiàn)NMT患者體內(nèi)可檢出一種或多種抗鉀離子通道抗體，這一結(jié)果不僅支持：NMT是一種免疫相關(guān)疾病，也支持它是一種免疫介導(dǎo)的離子通道病。膜片鉗技術(shù)研究顯示：抗體并未直接阻斷鉀離子通道的電流，而是可能減少細(xì)胞膜上鉀離子通道密度。Tomimitsu等研究證實(shí)電壓門控鉀通道抗體(voltage-gated potassium channel antibody，VGKC抗體)對(duì)鉀離子電流的阻滯作用與補(bǔ)體無關(guān)。IgG Fc、Fab段對(duì)于鉀離子通道的阻滯無效，F(xiàn)(ab')2可以顯著減少電流。Arimura通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗體通過F(ab)2作用可以減少VGKC抗體的密度，增加電壓門控鉀通道的退行速度，從而減少鉀離子電流。Arimura等指出，免疫相關(guān)性NMT是一種抗體介導(dǎo)的離子通道疾病，抗體所致的快速鉀離子外向電流的減少導(dǎo)致了周圍神經(jīng)高興奮性。免疫相關(guān)性NMT可與多種自身免疫性疾病相共存，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究。

1.3.2 腫瘤相關(guān)性NMT：多項(xiàng)研究證實(shí)NMT與腫瘤有密不可分的關(guān)系，目前臨床報(bào)道多傾向于腫瘤可導(dǎo)致NMT發(fā)生。其中胸腺瘤所致NMT較多見，其發(fā)病率達(dá)16％，肺癌所致NMT的發(fā)病率為7％，少見的還有霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、腎癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病等所致的NMT，但是也有一些患者在發(fā)生NMT后數(shù)年出現(xiàn)腫瘤。

1.3.3 放射損傷性NMT：放射性損傷、放療后常導(dǎo)致NMT發(fā)生。放療后局限性NMT主要累及眼肌、咀嚼肌、胸鎖乳突肌等肌肉。此類患者鉀離子通道抗體檢測(cè)為陰性，其機(jī)制可能為假突觸傳遞即非收縮性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)出的沖動(dòng)激活臨近的神經(jīng)元而引起NMT。

1.3.4 其他原因所致NMT：一些報(bào)道顯示電擊傷、側(cè)索硬化、響尾蛇咬傷、某些藥物(如青霉胺、奧沙利鉑)、血管壓迫等非免疫因素也參與NMT的發(fā)生，其機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

1.4 特發(fā)性NMT

國(guó)外報(bào)道此類患者無NMT的危險(xiǎn)因素及基因異常，其病因、發(fā)病機(jī)制均不明確，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

Merchut分析總結(jié)了73份病例報(bào)道顯示，NMT發(fā)病年齡分別為女性48歲、男性46歲，男女患病比例為2:1。

2.1 肌肉癥狀

肌肉癥狀是NMT的最常見癥狀。

(1)肌肉蠕動(dòng)、肌束震顫：高達(dá)99％的NMT患者均會(huì)出現(xiàn)肌肉蠕動(dòng)或肌束震顫，其特點(diǎn)類似爬蟲在皮下緩慢蠕動(dòng)。這些癥狀可以廣泛累及軀干和四肢，也可累及眼肌、咀嚼肌、喉肌等局部肌肉，以下肢為重且在睡眠時(shí)不消失。

(2)肌肉痙攣、強(qiáng)直：可見于90％的NMT患者。肌痙攣、強(qiáng)直初期主要累及四肢肌，之后痙攣強(qiáng)直逐漸向近端發(fā)展，累及軀干肌、胸腹肌。手足受累肌肉持續(xù)性痙攣強(qiáng)直導(dǎo)致手足畸形，后期胸腹肌和軀干肌也可不同程度受累。其肌肉痙攣強(qiáng)直特點(diǎn)是在睡眠中肌強(qiáng)直不能緩解；四肢腱反射多減弱或消失；精神緊張、被動(dòng)牽拉肌肉、隨意運(yùn)動(dòng)及寒冷可使其癥狀加重。

(3)肌無力、肌肉肥大、肌肉疼痛：肌無力見于37％的NMT患者。NMT合并肌肉肥大，最常見于腓腸肌，也可見于前壁肌和手肌。NMT表現(xiàn)為肌肉疼痛的少見。

2.2 自主神經(jīng)受累癥狀

NMT多汗癥的發(fā)生率為49％左右，多汗以上半身明顯，胸背部最顯著，白天與夜間出汗無明顯差異。Isaacs在1961年報(bào)道兩例NMT患者表現(xiàn)為多汗、低熱，竇性心動(dòng)過速。也有文獻(xiàn)報(bào)道可表現(xiàn)為竇性阻滯。

2.3 其他

NMT患者感覺癥狀少見且無特異性，較為常見的感覺異常為短暫發(fā)作的麻木，四肢、軀干、頸部等全身多部位均可受累。人格改變、失眠也應(yīng)引起注意，其發(fā)生率分別為15％，認(rèn)知障礙、癇性發(fā)作少見。

3.1 電生理檢查

NMT典型肌電圖表現(xiàn)為突出的、持續(xù)的運(yùn)動(dòng)單位放電，可以是二聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)的運(yùn)動(dòng)單位放電且放電頻率波動(dòng)較大，在接受單刺激或重復(fù)刺激后，約40％的患者會(huì)出現(xiàn)后放電現(xiàn)象，并且這種肌電圖異常在接受治療后會(huì)有所好轉(zhuǎn)，也可見到纖顫電位、束顫電位，F(xiàn)波異常少見。神經(jīng)傳導(dǎo)速度多正常。

3.2 免疫學(xué)指標(biāo)

腦脊液檢查可能會(huì)出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶或蛋白稍高，抗乙酰膽堿抗體陽性率為19％，其他抗體陽性率約30％。VGKC抗體(見于免疫相關(guān)性NMT，對(duì)于明確免疫相關(guān)性NMT有重要意義)檢測(cè)，可以將免疫相關(guān)的NMT與非免疫相關(guān)的NMT區(qū)別開來，對(duì)于指導(dǎo)治療有重要意義。約50％的NMT患者有不同程度的肌酶升高。

3.3 肌肉、神經(jīng)活檢

既往文獻(xiàn)多次報(bào)道NMT患者肌肉活檢結(jié)果，變異性較大。無肌肉萎縮者表現(xiàn)為肌細(xì)胞大部分形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，有散在角形纖維，未見炎性細(xì)胞及糖原沉積；有肌纖維萎縮者，肌肉萎縮可以是單個(gè)肌纖維也可是多個(gè)肌纖維萎縮，可以見到肌纖維壞死及吞噬現(xiàn)象，肌肉中偶見角形纖維，肌束間少許血管壁增厚、閉塞，個(gè)別肌束周圍有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。神經(jīng)活檢示：周圍神經(jīng)無異常。上述情況表明NMT患者的肌肉、神經(jīng)活檢表現(xiàn)均無特異性。

4.1 抗癲癇藥物

卡馬西平、苯妥英鈉等經(jīng)典抗癲癇藥物，對(duì)于降低周圍神經(jīng)興奮性有重要作用。國(guó)外報(bào)道鈉離子通道阻滯劑對(duì)于NMT治療效果顯著，特別是對(duì)于局限性及放射損傷后NMT效果更佳。另有臨床觀察顯示丙戊酸鈉在NMT治療有效?？R西平等藥物可以單獨(dú)使用也可聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療。

4.2 免疫調(diào)節(jié)治療

鉀離子通道抗體為細(xì)胞表面抗體，對(duì)免疫治療反應(yīng)良好，因此對(duì)于鉀離子通道抗體陽性的NMT，免疫治療是首選方案。國(guó)外報(bào)道甲潑尼龍沖擊治療、環(huán)磷酰胺或咪唑硫嘌呤均有效。另有報(bào)道NMT對(duì)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用反應(yīng)好。多項(xiàng)國(guó)外臨床觀察顯示單獨(dú)應(yīng)用靜注免疫球蛋白對(duì)于NMT效果好，另有研究顯示靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合卡馬西平等抗癲癇藥物有效。Newsom-Davis等研究顯示血漿置換對(duì)NMT有效。之后多項(xiàng)臨床研究結(jié)果均支持血漿置換對(duì)NMT有效。目前對(duì)于免疫調(diào)節(jié)治療的臨床研究，多為小樣本療研究，缺乏大型臨床研究，其療效需進(jìn)一步觀察。

4.3 其他

最近有臨床觀察顯示加巴噴丁對(duì)于治療NMT有效。Meyniel等報(bào)道1例NMT患者，經(jīng)屈大麻酚治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，VGKC抗體滴度降低。這些也為NMT治療提供了新思路。

綜上，NMT是一種少見的周圍神經(jīng)高興奮性疾病，對(duì)患者生活影響較大，如不干預(yù)，患者預(yù)后較差，因此，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志 2013年7月第20卷第4期