1.認識一下長非編碼RNA

定義

非編碼RNA (non-coding RNA，ncRNA)指不翻譯成多肽的RNA。按照長度不同，短于200nt的歸為小非編碼RNA (small ncRNAs，sncRNAs)，長于200nt的歸為長非編碼RNA (long ncRNAs，lncRNAs)。

分類

根據(jù)染色體上與編碼基因的相對位置將lncRNA分為反義型(antisense lncRNAs)、內(nèi)含子型(intronic lncRNAs)、反向型(divergent lncRNAs)、基因間型(intergenic lncRNAs)、啟動子上游型(promoter upstream lncRNAs)、啟動子型(promoter-associated lncRNAs)、轉(zhuǎn)錄起始位點型(transc ription start site-associated lncRNAs) [1, 2] (圖1)。

圖1. 根據(jù)染色體上與編碼基因的相對位置對ncRNA進行分類。

lncRNAs作用范圍廣泛，機制非常復雜，這里從基因調(diào)控的角度重點講一講。為了方便大家的理解，咱們來看看lncRNA的特點。簡單講，lncRNA的本質(zhì)是RNA，是由核苷酸組成的長鏈，有以下幾個優(yōu)勢：(1) 可以輕松的與同源DNA序列(轉(zhuǎn)錄lncRNA的基因以及序列相似的基因)結(jié)合；(2) 可以輕松的與同源RNA序列結(jié)合；(3) 其絲帶般的特點可以折疊成復雜的二級結(jié)構(gòu)，輕松與多種蛋白質(zhì)結(jié)合。也就是說，lncRNA情商極高，與上層領導(DNA)關系曖昧，與同事(RNA)關系很鐵，與下屬(蛋白質(zhì))關系緊密。這樣八面玲瓏的lncRNA那肯定是相當吃得開啊。

2.lncRNA參與轉(zhuǎn)錄前調(diào)控

顧名思義，轉(zhuǎn)錄前調(diào)控就是對轉(zhuǎn)錄事件發(fā)生之前的準備階段進行調(diào)控，主要指染色質(zhì)開放或關閉狀態(tài)的調(diào)控——想要使原來不轉(zhuǎn)錄的基因開啟轉(zhuǎn)錄，就需要染色質(zhì)從關閉狀態(tài)轉(zhuǎn)換為開放狀態(tài)；想要使原來轉(zhuǎn)錄的基因不再轉(zhuǎn)錄，就需要染色質(zhì)從開放狀態(tài)轉(zhuǎn)換為關閉狀態(tài)。染色質(zhì)的狀態(tài)由表觀修飾因子決定：富含H3K4me3、H3K36me3及組蛋白乙?；燃せ钚徒M蛋白修飾的為開放狀態(tài)；富含H3K9me3、H3K27me3、H4K20me3及DNA甲基化等抑制型組蛋白修飾的為關閉狀態(tài)。表觀修飾是由表觀因子催化建立或擦除的，表觀因子的本質(zhì)是蛋白，那么問題來了，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是固定的，但基因組DNA序列變幻莫測，那究竟怎么實現(xiàn)染色質(zhì)狀態(tài)的精確調(diào)控呢？這時候就到八面玲瓏的lncRNA出場的時候了——lncRNA以其中一部分區(qū)域與DNA結(jié)合，然后其他部分折疊成高級結(jié)構(gòu)，與表觀因子結(jié)合，這樣就輕松地牽了線，搭了橋

2.1 lncRNA調(diào)控組蛋白修飾

>>>>Xist與順式H3K27me3建立

X染色體失活(X chromosome inactivation，Xi)是哺乳動物雌性個體的一種劑量補償效應[3]，通過抑制型表觀修飾鎖住一條X染色體。Xist (X染色體失活特異轉(zhuǎn)錄本，X chromosome inactivation specific transc ript)是X染色體失活中心內(nèi)鑒定出的第一個Xi相關基因，也是最關鍵的Xi調(diào)控基因。Xist能順式(in cis)包裹X染色體，并募集異染色質(zhì)修飾蛋白PRC2等建立H3K27me3，引起轉(zhuǎn)錄沉默，最終導致整條染色體失活[4]，該過程有l(wèi)ncRNA RepA (Xist基因5’端的腺嘌呤重復區(qū)轉(zhuǎn)錄本)的協(xié)同參與(圖2)[5]。

圖2. Xist與RepA協(xié)同包裹X染色體并募集PRC2建立H3K27me3引起X染色體失活。

>>>>Bxd與順式H3K4me3建立

果蠅Hox基因簇內(nèi)研究的首個lncRNA是Bxd (似雙胸轉(zhuǎn)錄本，Bithoraxoid)，其基因座是位于UBx基因(超級雙胸基因，Ultrabithorax)和Abd-A基因之間的調(diào)控序列——ubx-TRE (Ubx基因相關順式三胸復合體反應元件，Ubx cis-regulatory trithorax response elements)。Sanchez-Elsner對果蠅成蟲盤細胞及S2細胞的研究表明，Bxd能與ubx-TRE結(jié)合并募集TrxG成員組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶ASH1，激活Ubx轉(zhuǎn)錄[6] (圖3)。

圖3. Bxd與ubx-TRE結(jié)合并募集ASH1激活Ubx轉(zhuǎn)錄。

HOTAIR與反式H3K27me3建立及H3K4me3擦除

HOTAIR是目前研究較清楚的參與人Hox基因簇調(diào)控的關鍵基因之一。HOTAIR位于Hoxc11和Hoxc12之間，通過與兩個關鍵的組蛋白修飾復合體相互作用，反式(in trans)調(diào)控HoxD基因簇的表達：催化H3K27me3建立的PRC2復合體[7]，及催化H3K4me2/3擦除的LSD1-CoREST-REST復合體(組蛋白特異性去甲基化酶1 - RE1結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄抑制因子共抑制因子1 - RE1結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄抑制因子復合體，lysine-specific demethylase1-RE1-Silencing Transc ription factor corepressor 1-RE1-Silencing Transc ription factor complex，LSD1-CoREST-REST)[8](圖4)。

圖4. HOTAIR通過與兩個組蛋白修飾復合體相互作用反式調(diào)控HoxD基因簇的表達。

HOTTIP與順式H3K4me3建立

HOTTIP (HoxA基因簇末端轉(zhuǎn)錄本，HoxA transc ript at the distal tip)對HoxA基因簇5’區(qū)域基因(Hoxa13至Hoxa6)的表達具有調(diào)控功能。2011年，Wang, K. C.等[9]的研究表明，HOTTIP通過WDR5 (銜接蛋白WD重復序列蛋白5，WD repeat-containing protein 5)募集MLL (混合型白血病相關蛋白復合體，Mixed lineage leukemia)至HoxA基因簇5’區(qū)域，催化建立激活型染色質(zhì)修飾H3K4me3，順式激活Hoxa11和Hoxa13等基因的表達(圖5)。

圖5. 人HOTTIP通過WDR5募集MLL至HoxA基因簇5’區(qū)域，催化建立H3K4me3，順式激活基因表達。

Mira與順式H3K4me3建立

Bertani等以視黃酸(Retinoic acid，RA)處理的小鼠胚胎干細胞系(mES)為實驗材料，通過RNA-ChIP (RNA-染色體免疫沉淀，RNA-chromatin immunoprecipitation)等技術研究發(fā)現(xiàn)，Mira能與其基因座形成DNA/RNA雜合體，并募集TrxG復合體成員MLL1，催化建立H3K4me3，激活相鄰基因Hoxa6與Hoxa7的表達，導致mES向生殖系分化[10](圖6)。

圖6. Mira通過募集MLL激活相鄰Hoxa6與Hoxa7基因的表達。

Evf2與組蛋白去乙?；?/strong>

DLX5和DLX6間的極端保守區(qū)(ultraconserved region)含2個Dlx5/6相關增強子(Dlx5/6-Enhencer，Dlx5/6-E，Dlx5/6-EI；Dlx5/6-EII)。Evf2是Dlx5/6-E相關的轉(zhuǎn)錄本。利用熒光素酶報告系統(tǒng)，F(xiàn)eng等發(fā)現(xiàn)在體外Dlx2存在條件下，Evf2能增強含Dlx5/6-E的SV40等啟動子的轉(zhuǎn)錄活性，并且是劑量依賴的，但DLX2本身沒有這種功能，表明Evf2可能作為DLX2的共激活因子(co-activator)增強Dlx5/6增強子活性[11]。而Evf2在低濃度條件下則能通過其Dlx6反義特性順式抑制Dlx6轉(zhuǎn)錄，通過募集MECP2，進而募集HDAC，使組蛋白去乙?；?，抑制Dlx5基因的轉(zhuǎn)錄(圖7)。

圖7：Evf2在高濃度條件下作為DLX2的共激活因子，增強Dlx5/6增強子活性，激活Dlx5及Dlx6轉(zhuǎn)錄。Evf2在低濃度條件下能通過其Dlx6反義特性順式抑制Dlx6轉(zhuǎn)錄，通過募集MECP2，進而募集HDAC，抑制Dlx5。

asOct4-pg5與反式H3K27me3及H3K9me3的建立

Oct4的表達受到asOct4-pg5的調(diào)控。asOct4-pg5是Oct4假基因5 (Oct4 pseudogene 5， Oct4-pg5)的反義無poly(A)結(jié)構(gòu)lncRNA。asOct4-pg5能募集EZH2及G9a等組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合到Oct4及Oct4-pg5啟動子區(qū)，建立H3K27me3、H3K9me3等抑制型染色質(zhì)修飾，進而抑制Oct4及Oct4-pg5的轉(zhuǎn)錄；而當asOct4-pg5與PURA (富嘌呤元件結(jié)合蛋白A，purine rich element binding protein A)及NCL(核仁蛋白，nucleolin)結(jié)合后會失去募集EZH2及G9a的能力，抑制功能消失[12] (圖8)。

圖8. asOct4-pg5與Oct4表達調(diào)控。A：存在一種Oct4-pg5反義的無poly(A)結(jié)構(gòu)的lncRNA——asOct4-pg5。B：asOct4-pg5能募集EZH2及G9a等組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合到Oct4 (或Oct4-pg5，圖中未顯示)啟動子區(qū)，建立H3K27me3、H3K9me3等異染色質(zhì)修飾，進而抑制Oct4的轉(zhuǎn)錄。C：當asOct4-pg5與PURA及NCL結(jié)合后會失去募集EZH2及G9a的能力。

ANRIL (p15AS)與H3K4me3、H3K9me3及H3K27me3

Hansen等發(fā)現(xiàn)了INK4基因座反義非編碼RNA，命名為ANRIL (antisense noncoding RNA in the INK4 locus)，Yu等也發(fā)現(xiàn)了INK4基因座反義非編碼RNA，命名為p15AS [13]，為方便起見統(tǒng)一命名為ANRIL。RACE分析表明ANRIL并非單一轉(zhuǎn)錄本，有很多剪接形式存在，甚至有環(huán)狀的ANRIL (circular ANRIL，cANRIL)[14]。研究表明，ANRIL能順式(主要模式)及反式作用于INK4β基因的啟動子及外顯子1，導致H3K4me3水平降低，H3K9me3水平升高，促進異染色質(zhì)形成，引起INK4β轉(zhuǎn)錄沉默[13] (圖9)。

以人前列腺癌細胞系PC-3為材料，Yap等發(fā)現(xiàn)RNA polII轉(zhuǎn)錄的新生的ANRIL能與PRC1組分CBX7 (Chromo結(jié)構(gòu)域蛋白同系物7，Chromobox protein homolog 7)結(jié)合，促進異染色質(zhì)形成，同時形成的ANRIL-CBX7復合體能解除CBX7與H3K27me3的結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄抑制處于一種動態(tài)變化狀態(tài)[15] (圖9)。Kotake等的研究表明，INK4β/INK4α/ARF基因簇H3K27me3等抑制型修飾的建立，是ANRIL募集PRC2實現(xiàn)的，其中ANRIL與亞基SUZ12結(jié)合，順式抑制INK4β的轉(zhuǎn)錄[16](圖9)。

圖9. 新生的ANRIL能與CBX7結(jié)合，促進異染色質(zhì)形成，同時形成的ANRIL-CBX7復合體能解除CBX7與H3K27me3的結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄抑制處于一種動態(tài)變化狀態(tài)。ANRIL募集PRC2，使INK4β/INK4α/ARF基因簇建立H3K27me3等抑制型修飾。ANRIL與SUZ12結(jié)合，順式抑制INK4β的轉(zhuǎn)錄。

DBE-T與順式H3K36me2建立

面肩胛臂肌肉萎縮(facioscapulohumeral muscular dystrophy，F(xiàn)SHD)是一種常染色體顯性遺傳疾病，是由于D4Z4重復序列拷貝數(shù)降低導致的。FSHD病人由于D4Z4重復序列拷貝數(shù)降低，導致DBE-T (D4Z4重復序列結(jié)合元件轉(zhuǎn)錄本，D4Z4 repeat binding element transc ript)特異性轉(zhuǎn)錄[17]。Cabianca等的研究表明，D4Z4重復序列的丟失，導致PcG蛋白不能與該區(qū)域結(jié)合，PRC2建立的H3K27me3及PRC1建立的抑制型修飾H2AK119ub1 (組蛋白H2A第119位賴氨酸殘基單泛素化，histone H2A lysine 119 monoubiquitination)丟失[17, 18]；同時，DBE-T是一種染色質(zhì)定位的lncRNA，能順式的通過募集TrxG蛋白成員Ash1L至4號染色體長臂第35區(qū)(4q35)，催化建立激活型修飾H3K36me2 (組蛋白H3第36位賴氨酸殘基二甲基化，histone H3 lysine 36 dimethylation)，導致染色質(zhì)重塑，激活4q35區(qū)域基因的轉(zhuǎn)錄，最終導致FSHD疾病的發(fā)生[17](圖10)。

圖10. DBE-T能順式募集Ash1L至4q35區(qū)，催化建立激活型染色質(zhì)修飾H3K36me2，激活4q35區(qū)基因轉(zhuǎn)錄，最終導致FSHD疾病的發(fā)生。

NeST與反式H3K4me3建立

NeST (nettoie Salmonella pas Theiler’s [cleanup Salmonella not Theiler’s])是發(fā)現(xiàn)的首個與免疫反應相關的lncRNA。在小鼠中，其基因座與γ干擾素基因(Interferon-γ，Infg)毗鄰。NeST最初被認為是泰勒病毒(Theiler’s virus)易感位點。NeST定位于細胞核內(nèi)，屬于增強子型lncRNA。在活化的CD8+ T細胞中，NeST通過與銜接蛋白WDR5結(jié)合，募集MLL，反式激活Ifng (圖11)，從而提高了抗腸炎沙門菌亞屬鼠傷寒病毒(Salmonella enterica Typhimurium)的能力[19]。

圖11. 在活化的CD8+ T細胞中，NeST通過與銜接蛋白WDR5結(jié)合，募集MLL反式激活Infg。

ncRNA-CCND1與順式組蛋白乙?；?/strong>

研究發(fā)現(xiàn)，在受到電離輻射后，CCND1啟動子及5’調(diào)控區(qū)轉(zhuǎn)錄形成多種ncRNA-CCND1 (細胞周期蛋白D1的5’調(diào)控區(qū)相關非編碼轉(zhuǎn)錄本，ncRNAs transcribed from the cyclin D1 5’ regulated region)，這些含寡聚GGUG的lncRNA能結(jié)合并激活TLS (脂肪瘤內(nèi)異位蛋白，translocated in liposarcoma)，進而順式募集TLS至CCND1啟動子的CRE區(qū)(CREB調(diào)控元件，CREB regulate element)，抑制CBP、EP300等的組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶(histone acetylation transferase，HAT)活性。由于CCND1的轉(zhuǎn)錄依賴H3K9/K14ac (組蛋白H3第9位及第14位賴氨酸殘基乙?；?，histone 3 lysine 9/14 acetylation)，因此CBP/EP300 HAT活性的抑制直接導致CCND1沉默[20] (圖12)。

圖12. CCND1啟動子及5’調(diào)控區(qū)轉(zhuǎn)錄形成多種ncRNA-CCND1，這些含寡聚GGUG的lncRNA一方面能結(jié)合并激活TLS，另一方面則順式募集TLS至CCND1啟動子的CRE區(qū)，抑制CBP、EP300等的HAT活性，導致CCND1沉默。

PTENpg1 uasRNA α及PTENpg1 asRNA α與異染色質(zhì)化

PTEN (磷酸酶與張力蛋白同源蛋白，phosphatase and tensin homolog)基因是一種腫瘤抑制基因[21]。研究表明，PTEN的假基因1 (PTEN pseudogene，PTENpg1)[22]以及PTENpg1的反義RNA(PTENpg1 antisense RNA，PTENpg1 asRNA)[23]均屬于lncRNA基因，參與了PTEN的表達調(diào)控。

PTENpg1 asRNA有三種：未剪切的PTENpg1 uasRNA α、剪切的PTENpg1 asRNA α及PTENpg1 asRNA β。PTENpg1 uasRNA α及PTENpg1 asRNA α能反式作用于PTEN啟動子區(qū)，募集DNMT3a及EZH2導致PTEN啟動子區(qū)異染色質(zhì)化，從而在轉(zhuǎn)錄前水平抑制PTEN的表達。

PTENpg1 asRNA β則能與PTENpg1相互結(jié)合，增加PTENpg1的穩(wěn)定性并促進其出核進入胞質(zhì)，同時，PTENpg1可作為ceRNA，吸附針對PTEN的miRNA，從而削弱了miRNA對PTEN的負調(diào)控，增強了PTEN mRNA的穩(wěn)定性，在轉(zhuǎn)錄后水平促進PTEN的表達[23] (圖13)。

圖13. PTENpg1 uasRNA α及PTENpg1 asRNA α能反式作用于PTEN啟動子區(qū)，募集DNMT3a及EZH2導致PTEN啟動子區(qū)異染色質(zhì)化，從而在轉(zhuǎn)錄前水平抑制PTEN的表達；PTENpg1 asRNA β則能與PTENpg1相互結(jié)合，增加PTENpg1的穩(wěn)定性并促進其出核進入胞質(zhì)，同時能增強PTENpg1吸附針對PTEN的miRNA的能力，從而削弱了miRNA對PTEN的負調(diào)控，增強了PTEN mRNA的穩(wěn)定性，在轉(zhuǎn)錄后水平促進PTEN的表達。

Kcnq1ot1與Kcnq1基因座沉默

基因印記是一種表觀遺傳機制，是一種二倍體細胞中父母親本特異的基因表達模式。為什么哺乳動物放棄二倍體優(yōu)勢而進化出印記沉默系統(tǒng)是自印記現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)以來一直困擾生物學者們的難題之一。

印記基因一般成簇存在，印記基因簇受印記調(diào)控元件(Imprinting control element，ICE)的調(diào)控[26]。印記基因簇的共同特征是都含有配子差異性DNA甲基化區(qū)域(Differentially DNA-methylated region，DMR)。目前定義了兩種印記基因簇：Igf2r、Kcnq1、Gnas、Pws等印記基因簇的DMR在卵子成熟過程中獲得母源甲基化印記，這種含母源DNA甲基化印記DMR的印記基因簇為I型印記基因簇；Igf2、Dlk1、Rasgrf1等印記基因簇在精子發(fā)生過程中獲得父源甲基化印記，這種含父源DNA甲基化印記DMR的印記基因簇為II型印記基因簇。

印記基因簇中至少含1個lncRNA [27, 28]，但這些lncRNA的調(diào)控功能還需要進一步的研究。目前認為I型印記基因簇的印記狀態(tài)的穩(wěn)定與lncRNA的表達有關。Pandey等證明Kcnq1ot1能募集G9a及PRC2，催化建立H3K27me3及H3K9me3等異染色質(zhì)修飾，導致Kcnq1基因座沉默[29]；Faizaan等發(fā)現(xiàn)Kcnq1ot1能與DNMT1形成復合體，催化建立DNA甲基化，導致Kcnq1基因座沉默[30](圖14)。

圖14. Kcnq1ot1能募集G9a及PRC2，催化建立H3K27me3及H3K9me3等異染色質(zhì)修飾，還能募集DNMT1，催化建立DNA甲基化，導致Kcnq1基因座沉默。

pRNA與rDNA異染色質(zhì)化

在mES中，pRNA前體IGS-rRNA (intergenic spacer rRNA)抑制TTF-1 (RNA聚合酶I轉(zhuǎn)錄終止因子1，RNA polymerase I transc ription termination factor 1)與TIP5 (TTF-1互作蛋白5，TTF1-interacting protein 5)的結(jié)合，保護rDNA不被異染色質(zhì)化，而在mES分化后，IGS-rRNA被加工成成熟的pRNA，pRNA介導TTF-1與TIP5形成復合體，進而將其募集至rDNA啟動子區(qū)域，造成DNMT家族及PARP1的富集，最終導致rDNA異染色質(zhì)化[24, 25](圖15)。

圖15. mES分化后成熟的pRNA通過介導TTF-1與TIP5形成復合體進而促進rDNA異染色質(zhì)化。

lncRNA與裂殖酵母臂間區(qū)異染色質(zhì)化

在裂殖酵母，臂間區(qū)外側(cè)重復序列的轉(zhuǎn)錄及其下游過程與異染色質(zhì)建立相關[31]。裂殖酵母異染色質(zhì)建立的機制有2種假說：(1) siRNA機制，即RNA聚合酶II (RNA polymerase II，RNA PolII)先起始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生lncRNA，然后RDRC (RNA指導的RNA聚合酶復合體，RNA-directed RNA polymerase complex)識別并結(jié)合正在轉(zhuǎn)錄的lncRNA，合成雙鏈RNA (double strand RNA，dsRNA)，同時RDRC的Cid12亞基催化dsRNA末端多聚腺苷酸化，進而被Dicer識別結(jié)合并加工成siRNA，組成RITS，其Argonaute (Ago1)亞基結(jié)合siRNA并與正在轉(zhuǎn)錄的重復序列l(wèi)ncRNA結(jié)合，其含chromo結(jié)構(gòu)域的Chp1亞基則與H3K9me2/3結(jié)合，募集組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶Clr4及異染色質(zhì)結(jié)合蛋白Swi6等，實現(xiàn)異染色質(zhì)化(圖16)；(2) 組蛋白修飾H3K9me2/3直接募集RITS及RDRC至正在轉(zhuǎn)錄的異染色質(zhì)lncRNA上，不涉及siRNA。

圖16. 裂殖酵母異染色質(zhì)形成機制

2.2lncRNA調(diào)控DNA甲基化修飾

Tsix與DNA甲基化

Tsix (跨越Xist全長的反向非編碼RNA)是最主要的Xist負調(diào)控基因。Tsix能結(jié)合于Xist基因5’端兩CTCF (CCCTC結(jié)合因子，CCCTC-binding factor)結(jié)合域之間，募集抑制型表觀因子(如CTCF、DNMT、EED [32])，催化DNA甲基化(主要)及H3K9me3 (次要)的建立[33]。Jpx則通過結(jié)合CTCF抑制了CTCF對Xist的轉(zhuǎn)錄抑制，從而起到激活Xist轉(zhuǎn)錄的作用[34] (圖17)。

圖17. Tsix通過募集CTCF等使Xist啟動子區(qū)甲基化而抑制Xist轉(zhuǎn)錄，Jpx則通過結(jié)合CTCF抑制了CTCF對Xist的轉(zhuǎn)錄抑制。

Khps1a與DNA甲基化

Khps1a (鞘氨醇激酶1反義轉(zhuǎn)錄本a，sphingosine kinase-1 antisense type a)指導鞘氨醇激酶1(sphingosine kinase-1，Sphk1)的組織依賴型差異甲基化區(qū)(tissue-dependent differentially methylated region，T-DMR)去甲基化[35]。大鼠腎細胞系NRK的Sphk1 T-DMR區(qū)是全甲基化的，但過表達Khps1a后T-DMR區(qū)顯著去甲基化，且有2個CC(A/T)GG位點發(fā)生甲基化(CmC(A/T)GG)，具體機制尚不明確(圖18)。

圖18. Khps1a以某種未知機制參與了Sphk1的T-DMR區(qū)去甲基化.

Dum與DNA甲基化

2015年Wang等在骨骼肌成肌細胞中鑒定出lncRNA Dum (發(fā)育多能性相關基因2上游肌相關lncRNA，Developmental pluripotency-associated 2 upstream binding muscle lncRNA)。Dum能順式募集DNMT1、DNMT3A、DNMT3B等至鄰近基因Dppa2的啟動子區(qū)，并造成該區(qū)域甲基化沉默，從而抑制Dppa2的表達，導致骨骼肌成肌細胞向肌細胞分化[36](圖19)。

圖19. Dum能順式募集DNMT1、DNMT3A、DNMT3B等至鄰近基因Dppa2的啟動子區(qū)，并造成該區(qū)域甲基化沉默，從而抑制Dppa2的表達，導致骨骼肌成肌細胞向肌細胞分化。圖片引自Wang et. al, 2015.

3.lincRNA參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控

轉(zhuǎn)錄調(diào)控是指對轉(zhuǎn)錄過程的調(diào)控。咱們這里討論的是RNA polII參與的II類啟動子的轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄過程分為起始(Initiation)、延伸(Elongation)和終止(Termination) 3個過程。

轉(zhuǎn)錄起始過程是RNA polII在核心轉(zhuǎn)錄因子(TBP、TFIIB、TFIIE、TFIIF等)幫助下與核心啟動子結(jié)合，DNA局部解旋，合成9nt的RNA，由于RNA polII的C末端結(jié)構(gòu)域(C terminal domain，CTD)磷酸化水平很低，因此轉(zhuǎn)錄暫停。

轉(zhuǎn)錄延伸過程是結(jié)合于增強子序列的轉(zhuǎn)錄因子(Transc ription factors，TFs)使RNA polII的CTD高度磷酸化，轉(zhuǎn)錄過程迅速延伸(磷酸化水平?jīng)Q定延伸速度)。

轉(zhuǎn)錄終止過程是polyA信號位點AATAAA(或ATTAAA)被轉(zhuǎn)錄為AAUAAA(或AUUAAA)的RNA序列后，延伸復合體里面的轉(zhuǎn)錄終止因子CSTF (切割刺激因子，Cleavage stimulation factor)和CPSF (切割及多聚腺苷酸化特異因子，Cleavage and polyadenylation specificity factor)迅速與AAUAAA(或AUUAAA)結(jié)合，并在其之后11-50nt處切斷RNA，然后催化末端加上一串的A (大家可以觀察一下mRNA序列，一般在AATAAA(或ATTAAA)之后11-50nt后出現(xiàn)一連串的A)。RNA被切斷后轉(zhuǎn)錄活性下降，再加上polyA信號位點AATAAA(或ATTAAA)之后的序列富含T或GT，很容易導致延伸復合體解散(圖20)。

圖20. RNA polII介導的轉(zhuǎn)錄過程

只要涉及蛋白質(zhì)與DNA的互作，lncRNA就有機可乘，因此在轉(zhuǎn)錄過程的調(diào)控中，lncRNA可以：(1) 通過結(jié)合增強子控制TFs與增強子的互作從而調(diào)控增強子活性；(2) 通過轉(zhuǎn)錄事件抑制RNA polII復合體與啟動子結(jié)合從而實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄干擾；(3) 因其與DNA很像，可作為誘餌捕獲TFs，從而控制轉(zhuǎn)錄因子的活性。

3.1 lncRNA的增強子活性

Xite與DXPas34以增強子活性順式調(diào)控Tsix的表達

小衛(wèi)星序列DXPas34是Tsix啟動子的增強子[37]。DXPas34基因是雙向轉(zhuǎn)錄的，在小鼠雌性ES細胞Xi發(fā)生初期，DXPas34基因雙向轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生Dxpas-f和Dxpas-r，促進Tsix表達；Xi完成后，DXPas34基因單向轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生Dxpas-r，通過轉(zhuǎn)錄干擾(transc ription interference)使Tsix沉默[38] (圖20)。Xite (Xi相關基因間轉(zhuǎn)錄元件，X-inactivation intergenic transc ription element)也是Tsix啟動子的增強子(圖21)，敲除Xite后Tsix轉(zhuǎn)錄下調(diào)，Xi輕微失衡[39]。

圖21. Xite與DXPas34以增強子活性順式調(diào)控Tsix的表達

ncRNA-activiting的增強子模型

2010年De Santa等鑒定出3216個lincRNA，其中有2236個(69%)位于增強子內(nèi)[40]。Orom等在人細胞系中鑒定出了一系列l(wèi)incRNA，通過siRNA干擾實驗證明ncRNA-a7 (ncRNA-activiting)對于Snai1的轉(zhuǎn)錄激活是必需的，用熒光素酶報告系統(tǒng)證明，ncRNA-a7作用依賴全長ncRNA-a7轉(zhuǎn)錄，且不受位置效應及方向性的限制，符合增強子的特征(又如ncRNA-a3與Tal1)[41, 42]。2013年Lai等通過3C技術證明了ncRNA-a基因座與靶基因間DNA環(huán)的存在，同時，通過干擾參與轉(zhuǎn)錄激活的因子，Lai等證明ncRNA-a的增強子活性是由轉(zhuǎn)錄共激活復合體Mediator介導的[43]：MED1、MED12等亞基介導了ncRNA-a與靶基因啟動子區(qū)的結(jié)合，而CDK8亞基能催化激活型修飾H3S10ph (組蛋白H3第10位絲氨酸殘基磷酸化，histone H3 serine 10 phosphorylation)的建立，進而促進轉(zhuǎn)錄激活(圖22)。

圖22. ncRNA-a7以增強子活性促進Snail轉(zhuǎn)錄，其中Mediator作為媒介是已知的

3.2lncRNA調(diào)控絕緣子功能

LINoCR抑制下游絕緣子活性

Lefevre等的研究表明，LINoCR (脂多糖誘導的非編碼RNA，lipopolysaccharide inducible non-coding RNA)在脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導雞溶菌酶(Lysozyme，LYZ)表達的過程中，起到關鍵作用[44]。正常情況下，LYZ上游絕緣子結(jié)合CTCF，進而募集cohesin蛋白，抑制增強子的功能，LYZ處于沉默狀態(tài)；LPS誘導后，LINoCR轉(zhuǎn)錄，導致絕緣子不再與CTCF結(jié)合，解除了絕緣子對增強子的抑制作用，激活LYZ的表達[44] (圖23)。

圖23. 正常情況下，LYZ上游絕緣子結(jié)合CTCF，抑制增強子的功能，LYZ處于沉默狀態(tài)；LPS誘導后，LINoCR轉(zhuǎn)錄，導致絕緣子不再與CTCF結(jié)合，解除了絕緣子對增強子的抑制作用，激活LYZ的表達。

3.3lncRNA的轉(zhuǎn)錄干擾功能

Dxpas-r干擾Tsix的轉(zhuǎn)錄

上文提到，DXPas34基因單向轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生Dxpas-r，通過轉(zhuǎn)錄干擾使Tsix沉默[38] (圖21)。

Srg1干擾Ser3的轉(zhuǎn)錄

Martens等的研究表明，釀酒酵母Saccharomyces cerevisiae的SER3基因[絲氨酸(Serine，Ser)生物合成相關3-磷酸甘油酸脫氫酶，3-phosphoglycerate dehydrogenase in the biosynthesis of serine]的轉(zhuǎn)錄受到lncRNA SRG1 (SER3調(diào)控基因1，SER3 regulatory gene 1)的調(diào)控[45, 46]。Ser豐富的情況下，Ser與Ser依賴的轉(zhuǎn)錄因子Cha4結(jié)合，Ser-Cha4能與SRG1啟動子結(jié)合，募集SAGA (Spt-Ada-Gcn5 Acetyltransferase)及SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non-Fer-mentable)，參與酵母交配型轉(zhuǎn)換(mating type switching)及調(diào)控啟動蔗糖發(fā)酵過程的轉(zhuǎn)化酶SUC2等轉(zhuǎn)錄共激活因子，激活SRG1轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄延伸至下游的SER3基因座[46]，轉(zhuǎn)錄延伸復合體成分Spt2造成SRG1啟動子區(qū)核小體沉積，使RNA polII不能與SER3啟動子結(jié)合，造成轉(zhuǎn)錄干擾[47] (圖24)。

圖24. Ser豐富的情況下，Ser-Cha4與SRG1啟動子結(jié)合，募集SAGA及SWI/SNF等轉(zhuǎn)錄共激活因子，激活SRG1轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄延伸至下游的SER3基因座，轉(zhuǎn)錄延伸復合體成分Spt2造成SRG1啟動子區(qū)核小體沉積，使RNA polII不能與SER3啟動子結(jié)合，造成轉(zhuǎn)錄干擾。

Pwr1干擾Icr1的轉(zhuǎn)錄；Icr1干擾Fol11的轉(zhuǎn)錄

Fol11是酵母菌(yeast)適應環(huán)境變化的關鍵基因之一，Bumgarner等的研究表明，lncRNA Pwr1及l(fā)ncRNA Icr1參與了Fol11的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[48]。位于Pwr1與 Fol11之間的調(diào)控區(qū)是Fol11的關鍵調(diào)控區(qū)，含有組蛋白去乙?；窻PD3L、轉(zhuǎn)錄激活因子Flo8、轉(zhuǎn)錄抑制因子Sfl1的結(jié)合位點。當RPD3L與調(diào)控區(qū)結(jié)合時，引起包括Sfl1結(jié)合位點在內(nèi)的局部染色質(zhì)固縮，結(jié)果Flo8與調(diào)控區(qū)結(jié)合，激活Pwr1，Pwr1轉(zhuǎn)錄導致其反義的Icr1沉默，同時Flo8激活Fol11轉(zhuǎn)錄；當RPD3L與調(diào)控區(qū)脫離時，Sfl1與調(diào)控區(qū)結(jié)合，抑制Pwr1，Icr1轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄延伸至Fol11啟動子區(qū)，造成轉(zhuǎn)錄干擾[48] (圖25)。

圖25. 當RPD3L與調(diào)控區(qū)結(jié)合時，引起包括Sfl1結(jié)合位點在內(nèi)的局部染色質(zhì)固縮，結(jié)果Flo8與調(diào)控區(qū)結(jié)合，激活PWR1，PWR1轉(zhuǎn)錄導致其反義的ICR1沉默，同時Flo8激活FOL11轉(zhuǎn)錄；當RPD3L與調(diào)控區(qū)脫離時，Sfl1與調(diào)控區(qū)結(jié)合，抑制PWR1，ICR1轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄延伸至FOL11啟動子區(qū)，造成轉(zhuǎn)錄干擾。

DHFRtinc干擾DHFR的轉(zhuǎn)錄

人DHFR基因(二氫葉酸還原酶，dihydrofolate reductase)啟動子上游存在一個弱啟動子[49]，弱啟動子的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是一種lncRNA (筆者命名為DHFR transc ription interferencing ncRNA，DHFRtinc)，延伸至DHFR的第二內(nèi)含子[50]。在快速生長的細胞中，DHFRtinc不轉(zhuǎn)錄，DHFR活躍轉(zhuǎn)錄；在生長停滯的細胞中，DHFRtinc轉(zhuǎn)錄，DHFRtinc作為誘餌(decoy)與TFIIB結(jié)合，抑制DHFR啟動子轉(zhuǎn)錄復合體的形成，造成轉(zhuǎn)錄干擾[51] (圖26)。

圖26. 在快速生長的細胞中，DHFRtinc不轉(zhuǎn)錄，DHFR活躍轉(zhuǎn)錄；在生長停滯的細胞中，DHFRtinc轉(zhuǎn)錄，DHFRtinc作為誘餌(decoy)與TFIIB結(jié)合，抑制DHFR啟動子轉(zhuǎn)錄復合體的形成，造成轉(zhuǎn)錄干擾。

Airn干擾Igf2r的轉(zhuǎn)錄

印記基因簇中也存在lncRNA通過轉(zhuǎn)錄干擾抑制其他基因表達的情況。在Igf2r印記基因簇，Latos等通過不同程度截短Airn，發(fā)現(xiàn)Airn通過轉(zhuǎn)錄干擾抑制Igf2r的轉(zhuǎn)錄：Airn的轉(zhuǎn)錄本覆蓋Igfr2啟動子區(qū)后即可抑制Igf2r的轉(zhuǎn)錄，而不是Airn轉(zhuǎn)錄本本身的功能[52, 53] (圖27)。

圖27. Airn通過轉(zhuǎn)錄干擾抑制Igf2r的轉(zhuǎn)錄。圖片引自Santoro et.al, 2013.

3.4 lncRNA控制轉(zhuǎn)錄因子

Gas5抑制激活型GR與靶基因結(jié)合

Gas5 (生長停滯特異轉(zhuǎn)錄本5，Growth-arrest-specific transc ript 5)是Schneider在1988年通過消減雜交篩選出的生長停滯細胞上調(diào)的lncRNA [54]。在某些環(huán)境脅迫因素(如營養(yǎng)匱乏)的脅迫下，Gas5作為誘餌，通過類似于糖皮質(zhì)激素反應元件(glucocorticoid response elements，GRE)的高級結(jié)構(gòu)域與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)的GRE結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合，競爭性抑制激活型GR(與糖皮質(zhì)激素配體結(jié)合的GR)與靶基因結(jié)合，從而切斷了GR信號通路的轉(zhuǎn)導(GR的靶基因主要是凋亡抑制基因[55])，進而導致細胞生長停滯甚至凋亡，如阻止激活型GR與cIAP2 (細胞凋亡抑制因子2，cellular inhibitor of apoptosis 2)結(jié)合，促進細胞凋亡[56] (圖28)。

圖28. 在某些環(huán)境脅迫因素(如營養(yǎng)匱乏)的脅迫下，Gas5在胞質(zhì)中作為誘餌，通過類似于GRE的高級結(jié)構(gòu)域與GR結(jié)合，競爭性抑制激活型GR(與糖皮質(zhì)激素配體結(jié)合的GR)與靶基因結(jié)合，從而切斷了GR信號通路的轉(zhuǎn)導，如阻止激活型GR與cIAP2結(jié)合，促進細胞凋亡。

lincRNA-p21調(diào)控hnRNP-K

p53直接調(diào)控lincRNA-p21的轉(zhuǎn)錄[57]。lincRNA-p21能抑制p53通路下游基因的激活，并調(diào)節(jié)凋亡。lincRNA-p21能與hnRNP-K (不均一核糖核蛋白K，heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K)特異性結(jié)合，并通過調(diào)節(jié)hnRNP-K的定位來實現(xiàn)其部分基因表達調(diào)控功能(圖29)。

2015年Bao等[58]的研究發(fā)現(xiàn)，在pre-iPS進一步重編程至iPS過程中，lincRNA-p21與hnRNP-K形成的復合體可招募H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1及DNMT1至Nanog、Lin28、Sox2等多能基因啟動子區(qū)，維持其H3K9me3及DNA甲基化，阻礙重編程。

Panda調(diào)控NF-YA

Hung等[59]的研究發(fā)現(xiàn)，DNA損傷能通過p53激活lncRNA PANDA [CDKN1A (p21)啟動子相關轉(zhuǎn)錄本，p21 associated ncRNA DNA damage activated]。研究發(fā)現(xiàn)PANDA通過與NF-YA互作，抑制其對與凋亡基因啟動子區(qū)的結(jié)合，從而起到對凋亡基因的抑制，參與細胞周期的調(diào)控(圖29)。

圖29. lincRNA-p21能與hnRNP-K特異性結(jié)合，Panda能與NF-YA特異性結(jié)合，調(diào)控一些凋亡及生長停滯基因的表達。

4.lncRNA參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

轉(zhuǎn)錄后調(diào)控是指對轉(zhuǎn)錄得到的mRNA的加工和轉(zhuǎn)運過程以及穩(wěn)定性方面進行的調(diào)控。在此過程中，lncRNA利用其可以與RNA輕松結(jié)合的特點來進行調(diào)控。比如在mRNA的剪切過程中，如果lncRNA耍無賴結(jié)合到了剪切位點上，那么就導致該位點不能被切割了。比如在mRNA的轉(zhuǎn)運過程中不小心遇到了核定位的lncRNA，然后lncRNA又耍無賴死活不讓走，那這些mRNA就無效了；而如果遇到了開飛機出核的lncRNA，那么這些擠火車都不一定能擠上的mRNA (比如沒有polyA尾巴的胞質(zhì)定位的mRNA就相當于想回家但啥票也沒買到的小可憐)則會迅速到家。再比如在RNA穩(wěn)定性方面，lncRNA一方面可以與靶RNA直接結(jié)合，形成易于降解的結(jié)構(gòu)域或更加穩(wěn)固的結(jié)構(gòu)域，來直接調(diào)控之，另一方面可以與針對靶RNA的miRNA們結(jié)合，通過犧牲自己間接保護之。

4.1lncRNA參與可變剪切調(diào)控

Malat1調(diào)控Cat1 pre-mRNA 的可變剪切

以Hala細胞為材料發(fā)現(xiàn)，Malat1的5’區(qū)域能與SRSF1 (富絲氨酸/精氨酸域剪切因子1，serine/argine-rich splicing factor 1)等富絲氨酸/精氨酸域(serine/argine-rich，SR)家族蛋白特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)其核斑(nuclear speckles)定位及磷酸化，募集SR蛋白至轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)，進而調(diào)控mRNA前體(pre-mRNA)的可變剪切，如Cat1 (半胱氨酸共軛化合物-α-酮戊二酸轉(zhuǎn)氨酶，cysteine-conjugate alpha-ketoglutarate transaminase)的pre-mRNA的可變剪切(圖30)[60, 61]。

圖30. Hala細胞內(nèi)，Malat1能與SR家族蛋白特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)其核斑定位及磷酸化，募集SR蛋白至轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)，進而調(diào)控mRNA前體的可變剪切。

51A ncRNA參與pre-SORL1的可變剪切

BACE1 (β-淀粉樣蛋白前體裂解酶1，beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1)降解APP (淀粉樣蛋白前體，amyloid precursor protein)為Aβ 1-42 (淀粉樣蛋白β 1-42 ，amyloid-β 1-42)。Aβ 1-42的沉積是阿爾茨海默病(alzheimer disease)的病理學特點之一。SORL1A (分選蛋白相關受體1的A亞型，Sortilin-related receptor 1A)是APP全蛋白的分選蛋白，與APP全蛋白結(jié)合后影響其在高爾基體囊泡的運輸及酶解過程。51A ncRNA是與SORL1內(nèi)含子1互補的內(nèi)含子型lncRNA，參與pre-SORL1的選擇性剪切，導致SORL1A蛋白水平劇烈下降，最終造成Aβ 1-42積累，引起阿爾茨海默病[62](圖31)。

圖31. SORL1A是APP全蛋白的分選蛋白，與APP全蛋白結(jié)合后影響了其在高爾基體囊泡的運輸及酶解過程。51A ncRNA是與SORL1內(nèi)含子1互補的內(nèi)含子型lncRNA，參與pre-SORL1的選擇性剪切，導致SORL1A蛋白水平劇烈下降，最終造成Aβ 1-42積累，引起阿爾茨海默病。

Zeb2-anti參與Zed2的可變剪切

Zed2 (E盒結(jié)合同源異型框鋅指蛋白2，Zinc finger E-box-binding homeobox 2) mRNA的5’UTR區(qū)很復雜，既能形成發(fā)卡結(jié)構(gòu)阻止核糖體結(jié)合，又含具有內(nèi)部核糖體進入位點(internal ribosome entry sites，IRES)的調(diào)控內(nèi)含子。在間質(zhì)細胞中，Snail1激活Zed2反義RNA (Zed2 antisense RNA，Zeb2-anti，筆者命名)，Zeb2-anti與Zeb2 5’UTR結(jié)合后覆蓋了調(diào)控內(nèi)含子的剪接供體(splice donor，SD)，調(diào)控內(nèi)含子不被切除，雖然5’UTR發(fā)卡結(jié)構(gòu)不能打開，但核糖體可與IRES結(jié)合，順利翻譯。在上皮細胞中，不存在Zeb2-anti，調(diào)控內(nèi)含子被切除，核糖體不能閱讀Zeb2，不能產(chǎn)生ZEB2[63] (圖32)。

圖32. 在間質(zhì)細胞中，Snail1激活Zeb2-anti (筆者命名)，Zeb2-anti與Zeb2 5’UTR結(jié)合后覆蓋了調(diào)控內(nèi)含子的剪接供體，調(diào)控內(nèi)含子不被切除，雖然5’UTR發(fā)卡結(jié)構(gòu)不能打開，但核糖體可與IRES結(jié)合，順利翻譯。在上皮細胞中，不存在Zeb2-anti，調(diào)控內(nèi)含子被切除，核糖體不能閱讀Zeb2，不能產(chǎn)生ZEB2。

4.2lncRNA參與RNA亞細胞定位調(diào)控

PTENpg1 asRNA β促進PTENpg1出核

上文提到的PTENpg1不含polyA尾巴，因此其本身不能有效出核。PTENpg1 asRNA β能與PTENpg1相互結(jié)合，增加PTENpg1的穩(wěn)定性并促進其出核進入胞質(zhì)(圖13)。

Neat1促進3′ UTR區(qū)具有IRAlus結(jié)構(gòu)的mRNA在paraspeckles內(nèi)的滯留

Neat1 (核內(nèi)富集轉(zhuǎn)錄本1，nuclear enriched abundant transc ript 1)與細胞核亞結(jié)構(gòu)paraspeckles的形成密切相關[64-68]，并且參與了在3′ UTR區(qū)具有反向重復Alu元件(inverted repeated Alu，IRAlu)的mRNA在paraspeckles內(nèi)的滯留[68]，從而抑制了靶mRNA的出核。人類基因組富含Alu序列，因此Neat1在人類中功能可能更顯著，Neat1可能與某些不孕癥相關。

4.3 lncRNA參與RNA穩(wěn)定性調(diào)控

BACE1-AS增加BACE1的穩(wěn)定性

BACE1-AS是與BACE1部分互補的lncRNA [69]，阿爾茨海默病患者的BACE1-AS水平高于正常人。BACE1-AS能與BACE1形成RNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而增加了BACE1的穩(wěn)定性，促使APP降解為Aβ 1-42，Aβ 1-42則通過正反饋機制促進BACE1-AS轉(zhuǎn)錄，從而最終導致Aβ 1-42沉積，引起阿爾茨海默病(圖33)。

圖33. BACE1-AS能與BACE1形成RNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而增加BACE1的穩(wěn)定性，促使APP降解為Aβ 1-42，Aβ 1-42則通過正反饋機制促進BACE1-AS轉(zhuǎn)錄，從而最終導致Aβ 1-42沉積，引起阿爾茨海默病。

>>>>PTENpg1 asRNA β增加PTENpg1的穩(wěn)定性

上文已經(jīng)講過(圖13)。

>>>>αHIF促進HIF-1α降解

低氧誘導因子1α反義轉(zhuǎn)錄本(Hypoxia-inducible factor 1 antisense transc ript，αHIF)與低氧誘導因子1 (Hypoxia-inducible factor 1，HIF-1α) mRNA的3’UTR結(jié)合后，使其AU-rich區(qū)暴露，更容易降解[70, 71]。

4.4lncRNA的ceRNA功能

PTENpg1作為ceRNA穩(wěn)定PTEN

上文已經(jīng)講過(圖13)。

linc-ROR作為ceRNA穩(wěn)定Oct4等

在人胚胎干細胞(hES)的自我更新過程中Linc-ROR[72]能作為ceRNA吸附部分miRNA，如miR-45，從而增強核心多能因子Oct4、Sox2、Nanog等mRNA的穩(wěn)定性，促進hES多能性狀態(tài)的維持(圖34)。

圖34. Linc-ROR作為ceRNA保護Oct4等基因的mRNA。圖片引自Wang et. al, 2013.

MDRL作為ceRNA促進pri-miR484成熟

線粒體動態(tài)相關lncRNA (mitochondrial dynamic related lncRNA，MDRL)參與核內(nèi)pri-miR484的加工過程，從而參與了線粒體調(diào)節(jié)[73]。在心肌細胞及腎上腺皮質(zhì)癌細胞中，miR484能通過抑制線粒體分裂蛋白FIS1的翻譯，抑制線粒體的分裂及凋亡[74]。miR361主要定位于細胞核內(nèi)，能直接與pri-miR484結(jié)合，抑制其被Drasha加工成pre-miR484的過程，而MDRL則可作為ceRNA吸附miR361，起到促進pri-miR484成熟的作用[73]。

參考文獻若干，因字數(shù)超過微信限制，故不再羅列。