睡眠障礙的規(guī)范性診斷與治療

——失眠的藥物治療

尚  偉　山東大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師

山東省第六批適宜衛(wèi)生技術(shù)推廣項(xiàng)目之五（下）

盡管具有催眠作用的藥物種類繁多，但其中大多數(shù)藥物的主要用途并不是治療失眠。目前臨床治療失眠的藥物主要包括苯二氮 類受體激動(dòng)劑（BZRAs）、褪黑素受體激動(dòng)劑和具有催眠效果的抗抑郁藥物?？菇M胺藥物（如苯海拉明）、褪黑素以及纈草提取物雖然具有催眠作用，但是現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)有限，不宜作為失眠常規(guī)用藥。酒精（乙醇）不能用于治療失眠。

一、BZRAs

BZRAs分為傳統(tǒng)的苯二氮類藥物（BZDs）和新型非苯二氮類藥物（non-BZDs）。BZDs于20世紀(jì)60年代開始使用?？煞沁x擇性激動(dòng)γ氨基丁酸受體A（GABA）上不同的α亞基，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用。20世紀(jì)80年代開始，以唑吡坦為代表的non-BZDs先后應(yīng)用于失眠的臨床治療。它們主要發(fā)揮催眠作用。①BZDs：種類較多，如艾司唑侖、氟西泮、夸西泮，替馬西泮、三唑侖、阿普唑侖、氯氮、地西泮、勞拉西泮、咪噠唑侖，前5種藥物獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于失眠的治療。需要注意，在國(guó)內(nèi)三唑侖屬一類精神藥品管理，不推薦用于失眠的治療。其他所列BZDs均納入二類精神藥品管理。這些BZDs可以縮短失眠者的睡眠潛伏期、增加總睡眠時(shí)間，不良反應(yīng)包括日間困倦、頭昏、肌張力減退、跌倒、認(rèn)知功能減退等。老年患者應(yīng)用時(shí)尤須注意藥物的肌松作用和跌倒風(fēng)險(xiǎn)。使用中-短效BZDs治療失眠時(shí)有可能引起反跳性失眠。持續(xù)使用BZDs后，在停藥時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀。對(duì)于有物質(zhì)濫用史的失眠患者需要考慮到潛在的藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)。BZDs禁用于妊娠或泌乳期的婦女、肝腎功能損害者、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者以及重度通氣功能缺損者。②non-BZDs：包括唑吡坦、唑吡坦控釋劑、佐匹克隆、右佐匹克隆和扎來(lái)普隆，具有與BZDs類似的催眠療效。由于non-BZDs半衰期短，次日殘余效應(yīng)被最大程度地降低，一般不產(chǎn)生日間困倦，產(chǎn)生藥物依賴的風(fēng)險(xiǎn)較傳統(tǒng)BZDs低。治療失眠安全、有效，長(zhǎng)期使用無(wú)顯著藥物不良反應(yīng)，但有可能會(huì)在突然停藥后發(fā)生一過(guò)性的失眠反彈。

二、褪黑素和褪黑素受體激動(dòng)劑

褪黑素參與調(diào)節(jié)睡眠覺(jué)醒周期，可以改善時(shí)差變化引起的癥狀、睡眠時(shí)相延遲綜合征和晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙，但由于臨床應(yīng)用尚無(wú)一致性結(jié)論。故不建議將褪黑素作為催眠藥物來(lái)使用。褪黑素受體激動(dòng)劑包括雷美爾通、特斯美爾通、阿戈美拉汀等。雷美爾通是目前臨床使用的褪黑素受體MT1和MT2激動(dòng)劑，可縮短睡眠潛伏期、提高睡眠效率、增加總睡眠時(shí)間，可用于治療以入睡困難為主訴的失眠以及晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙。此外，雷美爾通對(duì)于合并睡眠呼吸障礙的失眠患者安全有效。由于沒(méi)有藥物依賴性，也不會(huì)產(chǎn)生戒斷癥狀，故已獲準(zhǔn)長(zhǎng)期治療失眠。阿戈美拉汀既是褪黑素受體激動(dòng)劑也是5-羥色胺受體拮抗劑，因此具有抗抑郁和催眠雙重作用，能夠改善抑郁障礙相關(guān)的失眠，縮短睡眠潛伏期，增加睡眠連續(xù)性。與BZDs藥物不同，褪黑素受體激動(dòng)劑可以作為不能耐受前述催眠藥物患者以及已經(jīng)發(fā)生藥物依賴患者的替代治療。

三、抗抑郁藥物

部分抗抑郁藥具有催眠鎮(zhèn)靜作用，在失眠伴隨抑郁、焦慮心境時(shí)應(yīng)用較為有效。①三環(huán)類抗抑郁藥物：阿米替林能夠縮短睡眠潛伏期、減少睡眠中覺(jué)醒、增加睡眠時(shí)間、提高睡眠效率，但其同時(shí)減少慢波睡眠，不同程度減少異相睡眠，且不良反應(yīng)多，如抗膽堿能作用引起的口干、心率加快、排尿困難等。因此，不作為失眠的首選藥物。小劑量的多塞平（3～6mg/d）因有專一性抗組胺機(jī)制可以改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠狀況。具有臨床耐受性良好。無(wú)戒斷效應(yīng)的特點(diǎn)，近年來(lái)國(guó)外已作為失眠治療的推薦藥物之一。②選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）：雖無(wú)明確催眠作用，但可以通過(guò)治療抑郁和焦慮障礙而改善失眠癥狀。部分SSRIs延長(zhǎng)睡眠潛伏期，增加睡眠中的覺(jué)醒，減少睡眠時(shí)間和睡眠效率，減少慢波睡眠，可能增加周期性肢體運(yùn)動(dòng)和NREM睡眠期的眼活動(dòng)。某些患者在服用時(shí)甚至可能加重其失眠癥狀，因此，一般建議SSRIs在白天服用。③5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）：包括文拉法新和度洛西汀。因可治療抑郁和焦慮狀態(tài)而改善失眠。不足之處幾乎與SSRIs相同。④其他抗抑郁藥物：小劑量米氮平（15～30mg/d）能緩解失眠癥狀；小劑量曲唑酮（25～100mg/d）具有鎮(zhèn)靜效果，可以用于治療失眠和催眠藥物停藥后的失眠反彈。⑤抗抑郁藥物與BZRAs聯(lián)合應(yīng)用：慢性失眠常與抑郁癥狀同時(shí)存在，在應(yīng)用抗抑郁藥物治療的開始階段，同時(shí)聯(lián)合使用短效BZRAs有益于盡快改善失眠癥狀，提高患者依從性。例如，唑吡坦和部分SSRIs（帕羅西汀等）聯(lián)用可以快速緩解失眠癥狀，提高生活質(zhì)量，同時(shí)協(xié)同改善抑郁和焦慮癥狀。

四、藥物治療的具體建議

藥物治療的關(guān)鍵在于把握獲益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡。在選擇干預(yù)藥物時(shí)需要考慮癥狀的針對(duì)性、既往用藥反應(yīng)、患者一般狀況、當(dāng)前用藥的相互作用、藥物不良反應(yīng)以及現(xiàn)患的其他疾病。在遵循治療原則的同時(shí)還需兼顧個(gè)體化原則。

（一）給藥方式  BZRAs一般在夜間睡前給藥，每晚服用1次，稱之為藥物連續(xù)治療。對(duì)于慢性失眠患者，從安全角度和服藥的依從性方面考慮。提倡non-BZDs藥物間歇治療，即每周選擇數(shù)晚服藥而不是連續(xù)每晚用藥。間歇治療具體間隔的頻次尚無(wú)定論，推薦間歇給藥的頻率為每周3～5次。至于具體哪一晚給藥更合適，基于唑吡坦的臨床試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，應(yīng)由患者根據(jù)睡眠需求“按需”服用（II級(jí)推薦）。“按需”的具體決策可參考如下標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)期入睡困難時(shí)：于上床睡眠前5～10min服用；②根據(jù)夜間睡眠的需求：于上床后30min仍不能入睡時(shí)服用；③夜間醒來(lái)無(wú)法再次入睡，且距預(yù)期起床時(shí)間大于5h，可以服用（僅適合使用短半衰期藥物）；④根據(jù)白天活動(dòng)的需求（次日有重要工作或事務(wù)時(shí)），于睡前服用。具有催眠作用的抗抑郁藥物和褪黑素受體激動(dòng)劑于睡前服用。由于藥理學(xué)機(jī)制不同，抗抑郁劑一般不采用間歇給藥或按需用藥的方式。褪黑素受體激動(dòng)劑是否可以間歇給藥或按需服用有待進(jìn)一步研究。

（二）療程  失眠的藥物治療時(shí)程沒(méi)有明確規(guī)定，應(yīng)根據(jù)患者情況調(diào)整劑量和維持時(shí)間。小于4周的藥物干預(yù)可選擇連續(xù)治療，超過(guò)4周的藥物干預(yù)需重新評(píng)估，必要時(shí)變更干預(yù)方案或者根據(jù)患者睡眠改善狀況適時(shí)采用間歇治療（II級(jí)推薦）。

（三）變更藥物  換藥指征包括：①推薦的治療劑量無(wú)效；②產(chǎn)生耐受性；③不良反應(yīng)嚴(yán)重；④與治療其他疾病的藥物有相互作用；⑤使用超過(guò)6個(gè)月；⑥高危人群（有成癮史的患者）。

（四）終止治療  當(dāng)患者感覺(jué)能夠自我控制睡眠時(shí)，可考慮逐漸停藥。如失眠與其他疾病（如抑郁障礙等）或生活事件相關(guān)，當(dāng)病因去除后，也應(yīng)考慮停用鎮(zhèn)靜催眠藥物。推薦的停藥原則：①避免突然終止藥物治療，減少失眠反彈（II級(jí)推薦）；②停藥應(yīng)逐步減停，有時(shí)需要數(shù)周至數(shù)月，如在停藥過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重或持續(xù)的精神癥狀，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行重新評(píng)估（II級(jí)推薦）；③常用的減量方法為逐步減少夜間用藥量和（或）變更連續(xù)治療為間歇治療（III級(jí)推薦）。

（五）藥物治療無(wú)效時(shí)的處理  部分失眠患者對(duì)藥物治療反應(yīng)有限，或者是僅能獲得一過(guò)性睡眠改善。此外，一些失眠患者同時(shí)罹患多種疾病，多種藥物同時(shí)應(yīng)用存在藥物交互反應(yīng)，干擾治療效果。當(dāng)規(guī)范的藥物治療無(wú)法獲得滿意效果時(shí)，推薦將認(rèn)知行為干預(yù)作為添加或替代的治療手段（I級(jí)推薦）。

（六）推薦的失眠藥物治療策略（⑤～⑧可視為序貫方案）①失眠繼發(fā)于或伴發(fā)于其他疾病時(shí)，應(yīng)同時(shí)治療原發(fā)或伴發(fā)疾??；②藥物治療的同時(shí)應(yīng)當(dāng)幫助患者建立健康的睡眠習(xí)慣；③藥物治療開始后應(yīng)監(jiān)測(cè)并評(píng)估患者的治療反應(yīng)。長(zhǎng)期、難治性失眠應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下用藥；④如具備條件，應(yīng)在藥物干預(yù)的同時(shí)進(jìn)行認(rèn)知行為治療（I級(jí)推薦）；⑤原發(fā)性失眠首選短效BZRAs，如唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆和扎來(lái)普?。?/span>II級(jí)推薦）；⑥如首選藥物無(wú)效或無(wú)法依從，更換為另一種短－中效的BZRAs或者褪黑素受體激動(dòng)劑（II級(jí)推薦）；⑦添加具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物（如多塞平、曲唑酮、米氮平或帕羅西汀等），尤其適用于伴隨焦慮和抑郁癥狀的失眠患者（II級(jí)推薦）；⑧BZRAs或褪黑素受體激動(dòng)劑可以與抗抑郁劑聯(lián)合應(yīng)用（II級(jí)推薦）；⑨老年患者推薦應(yīng)用non-BZDs藥物或褪黑素受體激動(dòng)劑（II級(jí)推薦）；抗組胺藥物、抗過(guò)敏藥物以及其他輔助睡眠的非處方藥不宜用于慢性失眠的治療；⑩對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥物的慢性失眠患者，不提倡藥物連續(xù)治療，建議采用間歇治療或按需治療的服藥方式，同時(shí)建議每4周進(jìn)行1次評(píng)估（III級(jí)推薦）。

試題：

１．簡(jiǎn)述治療睡眠障礙的抗抑郁藥物的主要類別。

２．簡(jiǎn)述失眠的藥物治療換藥指征。