對急性播散性腦脊髓炎的再認(rèn)識(shí)

急性播散性腦脊髓炎(acute disseminatedencephalomyelitis，ADEM)是一種免疫介導(dǎo)的、臨床表現(xiàn)多樣的、廣泛累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)的特發(fā)性炎癥脫髓鞘疾病(idiopathic inflammatorydemyelinatingdiseases，IIDDs) ，常見于兒童與青少年，往往與感染、疫苗接種有關(guān)。ADEM目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分型存在爭議。與經(jīng)典型多發(fā)性硬化(classical MS，CMS)、MS變異型、視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)等臨床鑒別有一定困難。因此，必須重視和深入認(rèn)識(shí)ADEM。

一、相關(guān)概念

        ADEM的概念復(fù)雜，分類較多，直到目前為止，ADEM尚缺乏一個(gè)被廣泛認(rèn)可接受的定義。感染后腦脊髓炎(postinfectious encephalomyelitis，PIE)可由病毒感染(如麻疹、風(fēng)疹、水痘、流感及腮腺炎病毒等)或非病毒感染性疾病(包括A組b型溶血鏈株菌感染，支原體肺炎，立克次體等)引起 ;疫苗接種后腦脊髓炎(postvaccinal encephalomyelitis，PVE)發(fā)生于狂犬病、牛痘、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎、乙腦、白喉、風(fēng)疹、乙肝等疫苗接種后 ;特發(fā)性急性播散性腦脊髓炎(idiopathic encephalomyelitis)在發(fā)病前無疫苗接種史，亦無其他感染病史;急性壞死性出血性腦脊髓炎即急性出血性白質(zhì)腦炎(acute hemorrhagicleukoencephalilis，AHL)被認(rèn)為是ADEM的暴發(fā)型，臨床經(jīng)過兇險(xiǎn)，病死率高。

二、ADEM 的臨床特點(diǎn)

        ADEM發(fā)病率為(0.4~0.8)/100000，在兒童中的發(fā)病年齡中位數(shù)4.5～7.5歲，成年人的發(fā)病年齡中位數(shù)為33.5歲。冬春季節(jié)多見，前驅(qū)事件(感染或疫苗接種)與ADEM發(fā)病一般間隔2～30 d 。但是，有1/3的兒童和1/2的成年人沒有感染或疫苗接種史。ADEM 常見的癥狀包括發(fā)熱(43% ～52%)、頭痛(45% ～58%)及不適感;常見的體征包括意識(shí)障礙、雙側(cè)或單側(cè)長束征(85% )、急性偏癱 (76%)及共濟(jì)失調(diào)(59%)，1/3的患兒有腦膜刺激征。癲痛在ADEM兒童中多見，且以局灶運(yùn)動(dòng)性癲癇為主，有的會(huì)發(fā)展成癲癇持續(xù)狀態(tài)。ADEM的脊髓受累常表現(xiàn)為橫貫性脊髓炎(acute transversemyelitis，ATM)，表現(xiàn)為受損脊髓平面以下運(yùn)動(dòng)、感覺和自主神經(jīng)損傷。幾乎所有的患者均可出現(xiàn)膀胱功能受損，80% ～90% 患者出現(xiàn)感覺障礙或感覺異常，50% 患者出現(xiàn)截癱。ATM也可作為一個(gè)獨(dú)立的疾病實(shí)體，由麻疹、流感和乙肝病毒引起。ATM患者中1/3可完全恢復(fù)，1/3能部分恢復(fù)，1/3不能恢復(fù)。

三、ADEM 的臨床異質(zhì)性

        各學(xué)者對ADEM 臨床分型存在爭議。目前認(rèn)為，ADEM臨床上主要分為3型：除了既往認(rèn)為的單相病程ADEM 外，還存在2個(gè)變異型，即復(fù)發(fā)型(recurent)和多相型(multiphasic)DEM，但以單相型ADEM最多見。

        1.單相型ADEM (monophasic ADEM)：即ADEM，是指CNS多個(gè)部位受損的一次性急性或亞急性炎癥脫髓鞘性臨床事件。盡管臨床表現(xiàn)多樣，但必須具有腦病的表現(xiàn)，如：過度興奮、易激怒和不同程度的意識(shí)障礙;臨床癥狀可完全恢復(fù)或留有部分殘疾;既往沒有脫髓鞘事件發(fā)生，也沒有其他病因可以解釋此次事件?；颊?/span>3個(gè)月內(nèi)可以有癥狀、體征的波動(dòng)，或出現(xiàn)新的癥狀、體征，或影像學(xué)改變。影像學(xué)顯示多發(fā)性病變，尤其是白質(zhì)的病變，但看不到既往的白質(zhì)病變。頭顱MRI的T2WI或FLAIR序列可見多發(fā)性、大片高信號(hào)病灶(直徑1～2 cm)，位于幕上、幕下的白質(zhì)及灰質(zhì)，尤其是基底節(jié)和丘腦更易受累。脊髓MRI顯示境界清楚的髓內(nèi)病變，可有不同程度的增強(qiáng)。

        2.復(fù)發(fā)型DEM(RDEM)：在第1次ADEM事件3個(gè)月之后或完整的激素治療1個(gè)月之后，出現(xiàn)新的ADEM事件，但是新事件只是時(shí)問上的復(fù)發(fā)，沒有空間的多發(fā)，癥狀和體征與第1次相同，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)僅有舊病灶的擴(kuò)大，沒有新的病灶出現(xiàn)。

        3.多相型DEM(MDEM)：在第1次ADEM 事件3個(gè)月之后或完整的激素治療1個(gè)月之后，出現(xiàn)了新的ADEM 事件，而且新的事件不管在時(shí)間上，還是在空間上都與第1次不同，因此癥狀、體征以及影像學(xué)檢查都有新的病灶發(fā)現(xiàn)。RDEM和MDEM的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為可能與以前受損部位的抗原暴露或分子模擬學(xué)說有關(guān)。

四、ADEM的影像學(xué)特點(diǎn)

        影像學(xué)對鑒別ADEM和CMS非常重要。特別是在MRI的T2WI和T2FLAIR序列上尤為明顯。ADEM可表現(xiàn)為多發(fā)的大片狀(至少有1個(gè)病灶直徑>1 cm)的皮質(zhì)下白質(zhì)和腦中線附近的白質(zhì)病變，如基底節(jié)、腦干、小腦和脊髓 ;病灶也可以累及基底節(jié)的灰質(zhì)或大腦半球的灰白質(zhì)交界處，界限不清楚，基底節(jié)病灶多呈對稱性分布。ADEM患者脊髓受累常表現(xiàn)為ATM或脊髓中央受損，而MS病灶多呈偏心分布。在T1WI增強(qiáng)掃描時(shí)由于ADEM的多發(fā)病灶在同一時(shí)間出現(xiàn)，病灶的強(qiáng)化表現(xiàn)為一致性(都強(qiáng)化或不強(qiáng)化) ;隨訪MRI，除MDEM外，ADEM和RDEM均無新的病灶出現(xiàn)。

五、ADEM 的診斷

        ADEM的診斷目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在ADEM 的診斷中，對以下問題不同學(xué)者尚有爭議：(1)單次發(fā)作還是多次發(fā)作;(2)是否具有多個(gè)部位受累的證據(jù);(3)持續(xù)時(shí)間;(4)有無精神狀態(tài)的改變;(5)有無前驅(qū)的感染史。目前認(rèn)為，ADEM患者中1/3可以表現(xiàn)為單次發(fā)作，也可表現(xiàn)為復(fù)發(fā)的癥狀與首次發(fā)作完全一樣的RDEM，還可表現(xiàn)為出現(xiàn)新癥狀與體征的MDEM。ADEM一次發(fā)作的臨床病程可長達(dá)3個(gè)月，而且在3個(gè)月內(nèi)病情和癥狀可以出現(xiàn)波動(dòng)。1/3患者可能沒有前驅(qū)感染史，因此沒有前驅(qū)感染史不能排除ADEM。目前，國際兒童MS研究小組(International Pediatric MSStudyGroup)Is]提出的ADEM 診斷要點(diǎn)中必需包括腦病表現(xiàn)和多部位損傷的臨床表現(xiàn)。腦病的表現(xiàn)包括行為異常，如過度興奮和易激怒，與意識(shí)改變?nèi)缫庾R(shí)模糊、昏睡、昏迷;多部位損傷的臨床表現(xiàn)，如大腦半球、小腦、腦干和脊髓的癥狀、體征。ADEM腦病在MRI上表現(xiàn)為多發(fā)的、大片狀脫髓鞘病灶(直徑大于1～2 cm)，不僅病灶位于白質(zhì)，而且可累及灰質(zhì)，尤其是基底節(jié)的灰質(zhì)。

        僅僅根據(jù)MRI的異常表現(xiàn)診斷ADEM 是不可靠的，其診斷必須密切結(jié)合臨床表現(xiàn)與腦脊液的檢查結(jié)果。ADEM的腦脊液蛋白和細(xì)胞數(shù)常常升高，而且ADEM的寡克隆帶(OB)常常陰性。

        六、ADEM與MS及其變異型、視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)的鑒別診斷

        1.CMS：ADEM和CMS都可以累及大腦半球、小腦、腦干和脊髓，尤其是首次發(fā)作的CMS與ADEM 的鑒別有一定難度(表1)。

        表1 ADEM和CMS的鑒別要點(diǎn)

        ADEM大多數(shù)為單相病程，少數(shù)患者僅在時(shí)間上多發(fā)，或既有時(shí)間上的多發(fā)，又有空間上的多發(fā)，而CMS大多數(shù)呈復(fù)發(fā)一緩解病程。ADEM在男性兒童多見(5～8歲，男女比例1：0.8)，而CMS在女性青壯年多見(男女比例1：2);ADEM多有前驅(qū)發(fā)熱感染或疫苗接種史(50% ～75%)，而CMS罕見;發(fā)熱、頭痛、腦膜刺激征多見于ADEM，罕見于CMS;意識(shí)障礙及精神行為異常多見于ADEM，少見于CMS。腦脊液改變對鑒別ADEM和CMS有一定價(jià)值，OCB多見于CMS，罕見于ADEM，ADEM患者即使出現(xiàn)OCB(+)，也是暫時(shí)性的，而CMS是持續(xù)性的 ;腦脊液白細(xì)胞升高多見于ADEM，少見于CMS。應(yīng)用于ADEM最廣泛的診斷工具為頭顱MRI，一些學(xué)者認(rèn)為只要MRI表現(xiàn)為廣泛的、多灶性或廣泛的腦白質(zhì)病變(病灶的容積>50% 總白質(zhì)容積)就可以考慮ADEM的診斷。

        按照Callen等的觀點(diǎn)，符合下列標(biāo)準(zhǔn)的2項(xiàng)可以把MS從ADEM中鑒別出來：(1)MS患者頭部缺少雙側(cè)彌漫性病灶;(2)MS患者容易出現(xiàn)病灶“黑洞征”(black holes);(3)MS患者常出現(xiàn)2個(gè)或以上的側(cè)腦室病灶。該標(biāo)準(zhǔn)對于首次發(fā)作脫髓鞘事件患者，對鑒別MS與ADEM的診斷靈敏度為81% ，特異度為95% 。

        此外，MS與ADEM尚可能有以下的MRI的特征性表現(xiàn)：(1)MS常累及胼胝體，但ADEM并不常見;(2)ADEM 病變較MS廣泛，常接近皮質(zhì)帶回的邊緣且病變的體積大，容易形成脫髓鞘性假瘤(DPT)，但不具有占位效應(yīng);(3)MS病變主要為腦白質(zhì)，而ADEM常累及大腦及小腦的皮質(zhì)，甚至累及丘腦或基底節(jié)，這在MS患者很罕見;(4)ADEM病灶邊界不清，而MS的脫髓鞘病灶邊界清楚;(5)ADEM脊髓病灶可表現(xiàn)為胸髓腫脹的大病灶，而MS多為不超過2個(gè)節(jié)段的偏心分布的小病灶;(6)0～9%ADEM患者隨訪MRI可出現(xiàn)新的病灶，27% 一55% 的患者原病灶完全消失，45% ～60%原病灶部分緩解。因此，MRI復(fù)查的時(shí)間很重要，如果過早復(fù)查MRI，而患者處于急性期或亞急性期，會(huì)使結(jié)果判斷產(chǎn)生混亂。建議結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，在初次發(fā)作6個(gè)月后行MRI復(fù)查較為合適。MRI用于ADEM的鑒別對象中主要是MS，但需要清晰認(rèn)識(shí)到基于MRI為基礎(chǔ)的MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)只適合于成年患者，不一定適合兒童MS與ADEM的鑒別。此外，ADEM 的脊髓受累常表現(xiàn)為ATM或脊髓中央受損，而MS病灶常呈偏心分布。在T WI增強(qiáng)像上由于ADEM的多發(fā)病灶在同一時(shí)間出現(xiàn)，病灶的強(qiáng)化表現(xiàn)為一致性(都強(qiáng)化或不強(qiáng)化)，而CMS的病灶強(qiáng)化表現(xiàn)為不一致性(有的強(qiáng)化，有的不強(qiáng)化);隨訪MRI，ADEM 無新的病灶出現(xiàn)，而CMS常常出現(xiàn)新的病灶。

        2.MS變異型：急性或暴發(fā)型(fulminant)的IIDDs除了ADEM 外，還有MS變異型，如Marburg型MS，Baló' s同心圓硬化以及Schilder' s病(彌漫性硬化)。MS的3種變異型和ADEM 有以下共同點(diǎn)：單相病程、起病急，進(jìn)展快、病灶大、有精神癥狀以及意識(shí)障礙、OB(一)，因此鑒別非常困難。

        (1)Marburg型MS與ADEM的鑒別

        ADEM發(fā)病前幾天至1個(gè)月內(nèi)可能有病毒感染、疫苗接種史或免疫病史，而Marburg型MS的病因不清楚;ADEM在兒童多見，而Marburg型MS則成人多見;臨床上ADEM多數(shù)有發(fā)熱、腦膜刺激征、顱內(nèi)壓升高和腦脊液白細(xì)胞增多，而Marburg型MS患者往往有意識(shí)障礙和精神癥狀，一般無發(fā)熱、腦膜刺激征和腦脊液白細(xì)胞增多;病理表現(xiàn)方面，Marburg型MS病灶不同于ADEM，前者可見明顯的、新舊一致的粉紅色斑塊，而ADEM多為充血水腫;此外，ADEM除侵犯大腦、小腦、腦干外，大多累及視神經(jīng)和脊髓，而Marburg型MS極少侵犯視神經(jīng)和脊髓;MRI方面，ADEM多侵犯基底節(jié)區(qū)，如內(nèi)囊和丘腦，而Marburg型MS多侵犯側(cè)腦室旁、放射冠和半卵圓中心，極少侵犯基底節(jié)區(qū)等。

        (2)Baló's同心圓硬化與ADEM的鑒別

        Baló's同心圓硬化常見于20～30歲的青年，而ADEM常見于兒童;ADEM有病毒感染、疫苗接種史，而Baló' s同心圓硬化并無明確前驅(qū)病史;MRI可以確診Baló' s同心圓硬化，表現(xiàn)為特征性的髓鞘脫失環(huán)與正常髓鞘環(huán)呈同心圓分布，但中國的Baló' s病患者除了特征性的同心圓分布的脫髓鞘環(huán)以外，還同時(shí)存在典型的多發(fā)性硬化病灶。

        (3)Schilder's病與ADEM的鑒別

        兩者均多見于兒童，但Schilder' s病比ADEM 更罕見。ADEM有病毒感染、疫苗接種史，而Schilder' s病沒有明確前驅(qū)因素;Schilder' s病患者的病灶在MRI上有特征性，往往從枕葉皮質(zhì)下白質(zhì)開始，呈對稱或不對稱分布，病灶可以向前發(fā)展，累及額葉的白質(zhì)，腦干和脊髓的病灶少見，而ADEM的病灶常累及大腦皮質(zhì)的灰質(zhì)及基底節(jié)，腦干和脊髓病灶多見。

        3.NMO：NMO和ADEM均可累及雙側(cè)視神經(jīng)，均有脊髓和腦干受累。但ADEM除視神經(jīng)、脊髓和腦干受累的癥狀和體征外，往往還有意識(shí)障礙及精神行為異常，頭顱MRI可表現(xiàn)為大腦半球的多發(fā)的大片(直徑1~2 cm以上)皮質(zhì)下和近中線的白質(zhì)病灶，病灶累及大腦半球皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)及基底節(jié)，界限不清楚。而81.5% 的NMO患者雖然均存在不同類型的頭部病灶，如非特異性病灶、非典型性病灶、多發(fā)性硬化樣(MS like)病灶及腦室一導(dǎo)水管一中央管周圍病灶，但NMO的頭部病灶沒有相應(yīng)的癥狀和體征，更沒有意識(shí)障礙和精神行為異常。此外，NMO的血清NMO-IgG(+)可資鑒別。

        4.ADEM與其他疾病鑒別：ADEM 除與其他IIDDs鑒別外，還需與其他非IIDDs鑒別。我們重點(diǎn)探討其與急性病毒性腦炎(acute viral encephalitis，AVE)的鑒別。AVE和ADEM的共同點(diǎn)有：病毒感染后出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、精神癥狀、行為異常、腦膜刺激征、抽搐及意識(shí)障礙，兩者鑒別比較困難。但AVE是病毒感染直接引起的腦損傷，而ADEM的病毒感染僅作為前驅(qū)癥狀出現(xiàn);AVE可發(fā)生在任何年齡，而ADEM大多數(shù)發(fā)生在兒童;腦部受累僅僅是AVE的多系統(tǒng)損傷的一個(gè)部分，AVE可以累及心臟、肝臟、肌肉系統(tǒng)等，而ADEM僅僅累及神經(jīng)系統(tǒng);兩側(cè)視神經(jīng)和脊髓受累以及周圍神經(jīng)受累更多見于ADEM，而AVE罕見。ADEM和AVE都可以有腦膜刺激征和腦脊液白細(xì)胞升高或蛋白升高，但腦脊液的病毒PCR陽性只見于AVE。MRI對鑒別ADEM和AVE非常重要，額、顳葉皮質(zhì)和近皮質(zhì)的白質(zhì)受累及多見于AVE，尤其是單純皰疹病毒性腦炎，紋狀體和丘腦受累多見于日本森林腦炎。雖然基底節(jié)的灰質(zhì)和腦干受損在兩者都可見到，但更多見于ADEM。脊髓的病灶多見于ADEM，罕見于AVE?？傊?，對于ADEM的診斷和鑒別診斷，目前的看法尚不一致，乃缺乏像MS那樣的較為公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些都有待更深入的臨床研究來解決。