從這些數(shù)據(jù)可以看出，抗血管生成制劑貝伐單抗在mCRC的療效也許與原發(fā)腫瘤部位沒(méi)有關(guān)系，在Loupakis的研究中15發(fā)現(xiàn)腫瘤部位和是否使用貝伐單抗這兩個(gè)因素均為OS的獨(dú)立預(yù)后因素，分別做了這兩個(gè)因素與OS、PFS和ORR的交互檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗的療效與部位均不存在交互關(guān)系（P均>0.29）；另外在幾個(gè)抗EGFR和抗VEGF頭對(duì)頭比較研究中，還可以看到，正如表-1中所示，貝伐單抗在左、右半腫瘤中的獲益均是穩(wěn)定的。

       但抗EGFR靶向治療的療效和部位就存在很明顯的關(guān)系，在左半結(jié)腸中，不管是帕尼單抗還是西妥昔單抗，與單純化療或化療聯(lián)合貝伐單抗的治療對(duì)比，抗EGFR均能帶來(lái)顯著獲益；反之，在右半結(jié)腸，與單純化療相比，抗EGFR靶向治療的獲益則明顯減少或不能獲益；貝伐單抗在右半的獲益顯著高于抗EGFR靶向治療。

        這些現(xiàn)象提示即使RAS野生型的右半結(jié)腸癌，也不能從抗EGFR治療中獲益或獲益明顯減少，這肯定與背后的分子事件有關(guān)，前面的闡述已經(jīng)知道，右半結(jié)腸癌中富集的BRAF突變、過(guò)甲基化、HER2過(guò)表達(dá)等分子事件，都是代表著對(duì)EGFR單抗耐藥的，但就排除這些目前已知的分子事件以后，還是不能完全解釋腫瘤部位對(duì)療效的影響。因此，我們可以假設(shè)，是否原發(fā)瘤部位背后還隱藏著一條或多條我們目前尚未發(fā)現(xiàn)的、獨(dú)立于RAS/RAF通路的對(duì)EGFR靶向治療耐藥的分子同道呢？在沒(méi)有完全明確以前，也許可以把原發(fā)瘤部位作為抗EGFR單抗的替代負(fù)性療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

        事實(shí)上，2017版NCCN指南的更新，主要正是基于上述發(fā)現(xiàn)及假說(shuō)，認(rèn)為即使是RAS野生型，右側(cè)mCRC不能從抗EGFR靶向治療中獲益，或生存獲益很微弱。在近2年的全球主流會(huì)議如ASCO、ESMO年會(huì)上，原發(fā)瘤部位的問(wèn)題都是備受關(guān)注的話題，尤其是2016年10月剛剛結(jié)束的ESMO年會(huì)，更是專(zhuān)門(mén)舉辦了一個(gè)專(zhuān)場(chǎng)來(lái)對(duì)此進(jìn)行討論，可以說(shuō)，已經(jīng)向業(yè)界傳遞除了足夠的信息：是時(shí)候根據(jù)原發(fā)瘤部位來(lái)選擇mCRC靶向治療了。所以，這個(gè)時(shí)候NCCN指南首次以指南的形式來(lái)回應(yīng)這個(gè)問(wèn)題，就是情理之中的事，即'左右半之爭(zhēng)'終于寫(xiě)進(jìn)指南了。

        那么，為何又說(shuō)這次的NCCN指南更新又是'意料之外'的呢？

        這主要是是指本次更新的具體內(nèi)容，即僅僅針對(duì)右側(cè)mCRC來(lái)限定了抗EGFR靶向藥物的使用，卻沒(méi)對(duì)左側(cè)mCRC的靶向選擇給出傾向性建議。我相信這也將是最有爭(zhēng)議的地方。

        對(duì)于這個(gè)更新，核心是兩個(gè)信息：

        第一，是不是EGFR單抗不能用于右側(cè)mCRC的治療了？

        NCCN指南的原文是在EGFR單抗的地方加了后置定語(yǔ)'僅限于左側(cè)結(jié)腸腫瘤'（left-sided tumors only），從字面上理解，似乎是指EGFR單抗不能在RAS野生型右側(cè)mCRC中應(yīng)用了。我的理解，雖然本意上NCCN也許是想做此推薦的，因?yàn)閺谋?1結(jié)果、筆者的分析以及NCCN指南最后的討論部分專(zhuān)門(mén)增加的文字闡述可以看出，指南初步認(rèn)為'右側(cè)原發(fā)瘤部位也許是EGFR單抗的另外一個(gè)負(fù)性療效預(yù)測(cè)替代標(biāo)志物'，如果這一點(diǎn)未來(lái)能被證實(shí)，那么，'原發(fā)瘤位于右側(cè)'將會(huì)被當(dāng)做另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)排除EGFR的單抗治療。

       但起碼在2017版NCCN指南中，我個(gè)人認(rèn)為還不完全是這個(gè)意思，首先，這個(gè)'僅限于右側(cè)腫瘤'的限定僅用于一線治療，在二線及后續(xù)治療中，對(duì)EGFR單抗的使用是沒(méi)有限制原發(fā)瘤部位的，也就是說(shuō)，根據(jù)NCCN指南RAS野生型右半mCRC在二線以后還是可以使用EGFR單抗的，這在文字討論部分已經(jīng)說(shuō)得很清楚。其次，我們不應(yīng)該忘記的背景常識(shí)是，NCCN指南對(duì)于mCRC的一線推薦，其基本常識(shí)就是化療+靶向是mCRC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，或者說(shuō)，這種推薦基于將'化療+Bev'來(lái)作為基準(zhǔn)對(duì)照后給出的，對(duì)于和單純化療相比的情況，也是數(shù)據(jù)很不充分的。

        第二，沒(méi)有強(qiáng)調(diào)左側(cè)mCRC中靶向藥物選擇的傾向性。

        從表-1中的數(shù)據(jù)可以看出，在左側(cè)mCRC中，不管是和單純化療相比，還是和Bev相比，EGFR單抗都顯示出顯著的生存獲益，那么，NCCN指南在強(qiáng)調(diào)右側(cè)腫瘤中EGFR單抗可能沒(méi)效的情況下，為何對(duì)于左側(cè)腫瘤，不傾向性?xún)?yōu)先推薦EGFR單抗呢？我想這個(gè)想法是絕大多數(shù)人都會(huì)有的，包括我，這也是為何我說(shuō)2017版NCCN指南將會(huì)是繼2010年錯(cuò)誤刪除FOLFOX+Cet組合后的又一次會(huì)引起軒然大波的更新事件的原因。

        事實(shí)上，回想起在2016年ASCO年會(huì)上我與Venook教授（CALGB/SWOG 80405研究的PI，NCCN結(jié)直腸癌指南專(zhuān)家組主席）的對(duì)話，對(duì)于NCCN指南的這個(gè)更新，我也就不覺(jué)得奇怪了，當(dāng)時(shí)我問(wèn)了他一個(gè)問(wèn)題就是NCCN指南會(huì)不會(huì)基于原發(fā)瘤部位來(lái)改變mCRC的治療選擇，他回答說(shuō)一定會(huì)改，我問(wèn)會(huì)怎么改，他當(dāng)時(shí)就說(shuō)右半不推薦使用EGFR單抗，當(dāng)時(shí)我就追問(wèn)那基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，左邊是不是優(yōu)先推薦EGFR單抗，他當(dāng)時(shí)回答是也許不會(huì)這樣寫(xiě)，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)表明右側(cè)腫瘤對(duì)于EGFR單抗很可能是'無(wú)效'，而在左邊，數(shù)據(jù)表明兩個(gè)單抗都是有效的，只是EGFR單抗的療效要好于Bev，但是，差別不是那么的大，而且，一個(gè)具體方案的選擇，除了療效，還看其他很多方面的東西。

        聯(lián)想Venook教授的這些話，基本也就是現(xiàn)在NCCN指南討論部分的文字稿的意思，也許這是美國(guó)醫(yī)生的普遍想法，畢竟，在美國(guó)，Bev是國(guó)家醫(yī)保覆蓋的mCRC一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，美國(guó)醫(yī)學(xué)界對(duì)此深信不疑。從另外一個(gè)角度來(lái)看，他們提出的Cet與Bev的療效差異，在右半的差異要大于左半的差異，這個(gè)是事實(shí)，如果來(lái)看頭對(duì)頭研究結(jié)果，F(xiàn)IRE-3研究中，左側(cè)mCRC中Cet對(duì)比Bev的OS獲益占優(yōu)，HR是0.63，右側(cè)HR是1.44，Bev占優(yōu)，（Tejpar, JAMA Oncol, 2016）如果轉(zhuǎn)化為Bev 對(duì)比Cet， HR將是0.56，小于左側(cè)的0.63。CALGB/SWOG 80405研究的結(jié)果也是一樣，Cet對(duì)比Bev，OS的HR，左側(cè)是0.77，右側(cè)是1.36，后者轉(zhuǎn)換為bev對(duì)cet的HR是0.64，也小于左側(cè)（Lenz. 2016 ESMO）。說(shuō)明在右側(cè)腫瘤中Bev對(duì)于Cet的相對(duì)獲益要大于左側(cè)腫瘤中Cet對(duì)于Bev的相對(duì)獲益。

       也就是說(shuō)，基于這些數(shù)據(jù)，Cet與Bev在左側(cè)mCRC的療效差異還沒(méi)有大到足以使NCCN專(zhuān)家組優(yōu)先推薦Cet，如果再考慮到bev在美國(guó)是被納入醫(yī)保的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物、耐受性更好等客觀因素，NCCN指南在左側(cè)mCRC治療中將這兩個(gè)靶向藥物做同等級(jí)別來(lái)推薦，也就不奇怪了。

對(duì)于中國(guó)的臨床醫(yī)生，是否會(huì)完全采信NCCN的這一策略，相比肯定會(huì)存有很大爭(zhēng)議。我個(gè)人的觀點(diǎn)是首先應(yīng)該承認(rèn)在左側(cè)mCRC中cet療效優(yōu)于Bev這一不爭(zhēng)的事實(shí)，然后再結(jié)合毒性、患者意愿、治療花費(fèi)等其他元素來(lái)綜合考慮，總體來(lái)說(shuō)，還是會(huì)優(yōu)先推薦Cet用于左側(cè)mCRC的治療。

     總之，近幾年內(nèi)，該話題會(huì)持久成為晚期腸癌治療中備受關(guān)注的熱點(diǎn)，相信也必將對(duì)我們的臨床實(shí)踐產(chǎn)生影響。對(duì)于2017版NCCN指南的更新，盡管仍有不盡人意之處，但它仍然是具有劃時(shí)代的意義，應(yīng)該歡迎。我好奇的是，現(xiàn)在就等著看ESMO指南會(huì)怎樣來(lái)看部位的問(wèn)題，何時(shí)會(huì)納入指南？會(huì)如何推薦，會(huì)不會(huì)更含蓄一些：右半說(shuō)得沒(méi)那么絕對(duì)，左半也有些對(duì)EGFR的傾向性？拭目以待。