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[共享]常見腫瘤標(biāo)志物 腫瘤標(biāo)志物 <一> 腫瘤標(biāo)志物的定義 所謂腫瘤標(biāo)志物，是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞生物合成、釋放或者是宿主對(duì)癌類反應(yīng)性的一類物質(zhì)。它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質(zhì)，了解腫瘤的組織發(fā)生、細(xì)胞分化、細(xì)胞功能，以進(jìn)行腫瘤的診斷、分類、判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療。 <二>腫瘤標(biāo)志物的分類 目前可通過兩個(gè)因素對(duì)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行分類：一是按腫瘤標(biāo)志物的來源；二是按腫瘤標(biāo)志物本身的化學(xué)特性。 根據(jù)腫瘤標(biāo)志物的來源及特異性，大致可以分為兩大類。僅有某一種腫瘤所產(chǎn)生的特異性物質(zhì)，稱為該腫瘤的特異性標(biāo)志物。如前列腺特異性抗原（prostate specific anfigen,PSA）就是前列腺腫瘤所產(chǎn)生的特異性標(biāo)志物質(zhì)，只有患前列腺癌時(shí)，PSA才會(huì)顯著性升高。但更多的腫瘤標(biāo)志物，則是在一類組織類型相似而性質(zhì)不同的腫瘤發(fā)生時(shí)，其含量會(huì)有教大的變化，一般稱這類物質(zhì)為腫瘤的輔助標(biāo)志物。這類標(biāo)志物往往在良性腫瘤或正常組織也會(huì)出現(xiàn)，但在腫瘤發(fā)生時(shí)，這類標(biāo)志物的含量要明顯高出良性腫瘤或正常組織。耕具腫瘤標(biāo)志物本身的化學(xué)特性分類可以將其分為以下幾類：1 腫瘤胚胎性抗原標(biāo)志物；2 糖類標(biāo)志物；3 酶類標(biāo)志物；4 激素類標(biāo)志物；5 蛋白質(zhì)類標(biāo)志物；6 基因類標(biāo)志物。 1腫瘤胚胎性抗原標(biāo)志物 在人類發(fā)育過程中，許多原本只有在胎盤期才具有的蛋白類物質(zhì)，隨胎兒的出生而逐漸停止合成和分泌，但因某中因素的影響，特別是腫瘤狀態(tài)時(shí)，會(huì)使得機(jī)體一些“關(guān)閉”的基因激活，出現(xiàn)了返祖現(xiàn)象，而重新生成和分泌這些胚胎、胎兒期的蛋白。這類蛋白雖然與腫瘤組織不一定都具有特定的相關(guān)性，但與腫瘤的發(fā)生存在著內(nèi)在的聯(lián)系，故而被作為一種較為常見的腫瘤標(biāo)志物。β 名稱 性質(zhì) 相關(guān)腫瘤 甲胎蛋白 糖蛋白70KD 肝細(xì)胞、胚細(xì)胞腫瘤（非精原細(xì)胞瘤） β癌胚抗原 80kd 結(jié)腸腫瘤 癌胚鐵蛋白 糖蛋白600kd 肝腫瘤 癌胚抗原 糖蛋白22kd 結(jié)腸、直腸、胰腺、肺、乳腺腫瘤 胰癌胚抗原 糖蛋白40kd 胰腺腫瘤 鱗狀細(xì)胞抗原 糖蛋白44-48kd 肺、皮膚、頭、和頸部腫瘤 組織多肽抗原 細(xì)胞角蛋白8，細(xì)胞角蛋白18，細(xì)胞角蛋白19 乳腺、結(jié)腸腫瘤 （1）癌胚抗原 癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）是1065年Gold和Freedman首先從胎兒及結(jié)腸組織中發(fā)現(xiàn)的，CEA的編碼基因位于19號(hào)染色體。 CEA是一個(gè)結(jié)腸癌標(biāo)志物，CEA與糖類抗原242（CA242）聯(lián)合應(yīng)用目前被認(rèn)為是對(duì)結(jié)腸癌的最佳標(biāo)志搭配。CEA又不同程度的出現(xiàn)在其他很多腫瘤中，如結(jié)腸外的其他消化道癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌，其中腺癌的CEA常高于其他上皮癌。它在監(jiān)測(cè)和預(yù)后中更有意義，術(shù)前和術(shù)后的CEA值都將影響到病程的發(fā)展和結(jié)局，術(shù)后CEA仍居高不下者預(yù)示著復(fù)發(fā)的可能。 （2）甲胎蛋白 甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）是1956年Bergstrandh和Czar在人胎兒血清中發(fā)現(xiàn)的一種專一性的甲種球蛋白。AFP的編碼基因位于4號(hào)染色體4q11-4q12，與血清白蛋白、維生素D結(jié)合蛋白同屬一大家族。AFP有A、B、C、D、E、X共6個(gè)表位群，A、B各自單獨(dú)分立，C、D、E有交叉重疊，X被部分遮掩；B區(qū)單抗與鹿茸豆凝集素（LCA）對(duì)AFP的結(jié)合有競(jìng)爭(zhēng)抑制，可能與肝癌特異表位相關(guān)。與LCA親和的AFP-L13為肝細(xì)胞癌早期特異標(biāo)志物；而與刀豆球蛋白（ConA）不結(jié)合的AFP-L1是卵黃囊腫瘤（YST）或其他消化道腫瘤的標(biāo)志物；AFP-L3對(duì)小肝癌有更高的特異性，在肝癌預(yù)后中更有意義。 （3）胰胚胎抗原 胰胚胎抗原（pancreatic oncofetal antigen,POA）是1974年Banwo等自胎兒胰腺抽提出的抗原。POA是一種糖蛋白，分子量為40KD，在血清中以分子質(zhì)量900KD復(fù)合形式存在，但可降解為40KD。胰腺癌的POA陽性率為95%，其血清含量（放射免疫分析，RIA發(fā)）大雨20KU/L。當(dāng)肝癌、大腸癌、胃癌等惡性腫瘤時(shí)也會(huì)使POA升高，但陽性率低。 2 糖類抗原標(biāo)志物 腫瘤標(biāo)志物相關(guān)是指由腫瘤表面的抗原物質(zhì)或者腫瘤細(xì)胞所分泌的物質(zhì)，這類物質(zhì)又是單克隆抗體，故又稱為糖類抗原。糖類抗原標(biāo)志物又可分為兩大類：高分子黏蛋白類抗原和血型類抗原。 糖類高分子黏蛋白抗原腫瘤標(biāo)志物 名稱 性質(zhì) 相關(guān)腫瘤 常用單克隆抗體 CA125 糖蛋白>200KD 卵巢、子宮內(nèi)膜腫瘤 OC125 CA15-3 糖蛋白400KD 乳腺、卵巢腫瘤 DF3,115D3 CA549 高相對(duì)分子質(zhì)量糖蛋白 乳腺、卵巢腫瘤 BC4E549,BC4n154 CA27，CA29 高相對(duì)分子質(zhì)量糖蛋白 乳腺腫瘤 B27,B29 類黏蛋白 糖蛋白350KD b-12 腫瘤相關(guān)抗原 DU-PAN-2 黏蛋白199-500KD 胰腺、卵巢、胃腫瘤 DU-PAN-2 血型類抗原腫瘤標(biāo)志物 名稱 性質(zhì) 相關(guān)腫瘤 常用單克隆抗體 CA19-9 唾液酸化Lexa 胰腺、胃腸、肝腫瘤 116NS19-9 CA19-5 唾液酸化Lea和Leag 胃腸、卵巢腫瘤 116NS19-5 CA50 唾液酸化Lea 胰腺、胃腸、結(jié)腸腫瘤 Colo-50 CA72-4 唾液酸化Tn 卵巢、乳腺、胃腸、結(jié)腸腫瘤 B27.3.cc49 CA242 唾液酸化CHO 結(jié)腸、直腸、胰腺腫瘤 C242 鱗狀細(xì)胞抗原 糖蛋白 子宮頸、肺、皮膚、頭頸腫瘤 SCC (1)CA125 CA125是1983年Bast等從上皮性卵巢癌監(jiān)測(cè)出可被單克隆抗體OC125結(jié)合的一種糖蛋白。 CA125是上皮性卵巢癌和子宮內(nèi)膜懊的標(biāo)志物，漿液性子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、輸卵管癌和未分化卵巢癌的患者的CA125增高，尤其卵巢癌轉(zhuǎn)移患者的血清CA125更明顯高于正常參考值。CA125測(cè)定和盆腔檢查的結(jié)合可提高實(shí)驗(yàn)的特異性。動(dòng)態(tài)觀察血清CA125濃度有助于卵巢癌的預(yù)后評(píng)價(jià)和治療控制。經(jīng)治療后CA125含量可明顯下降，若不能恢復(fù)至正常范圍，應(yīng)考慮有殘存腫瘤的可能。然而CA125血清濃度輕微上升還見于1%健康婦女，3-6%良性卵巢疾患或非腫瘤患者，包括孕期其實(shí)3個(gè)月、行經(jīng)期、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維變性、急性輸卵管炎、肝病、胸膜炎和心包感染等。 （2）CA15-3 CA15-3是1984年Hilkens等從人乳脂肪球膜上糖蛋白MAM-6制成的小鼠單克隆抗體（115-DB）；1984年Kufu等自肝轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞膜制成單克隆抗體（DF-3），故命名CA15-3。 CA15-3也是監(jiān)測(cè)乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳指標(biāo)，當(dāng)CA15-3濃度大于100KU/L時(shí)，可認(rèn)為有轉(zhuǎn)移性病變，其含量的變化與治療結(jié)果密切相關(guān)。肺癌、胃腸癌、卵巢癌及宮頸癌患者的血清CA15-3也可增高，應(yīng)予以鑒別，特別要排除部分妊娠引起的含量升高。 （3）CA19-9 CA19-9是1979年Koprowski等用結(jié)腸癌細(xì)胞免疫小鼠，并于骨髓瘤雜交所得116NS19-9單克隆抗體。 CA19-9是胰腺癌和結(jié)腸癌、直腸癌的標(biāo)志物，膽囊癌、膽管癌、肝癌和胃癌的陽性率也很高。良性疾患時(shí)如胰腺炎和黃疸，CA19-9濃度也可增高，但往往呈“一過性”增高。 （4）CA50 CA50是1983年Lindholm等從抗人結(jié)腸癌、直腸癌Colo-205細(xì)胞株的一系列單克隆抗體中篩選出一株對(duì)結(jié)腸癌、直腸癌有強(qiáng)烈反應(yīng)，但不與骨髓溜細(xì)胞及血淋巴細(xì)胞反映的單克隆抗體所能識(shí)別的抗原。CA50存在于細(xì)胞膜內(nèi)。 一般認(rèn)為，CA59是胰腺癌和結(jié)腸癌、直腸癌的標(biāo)志物。CA50廣泛存在于胰腺、膽囊、肝、胃、結(jié)直腸、膀胱、子宮。當(dāng)細(xì)胞惡變時(shí)由于糖基轉(zhuǎn)化酶的失活或胚胎期才活躍的某些轉(zhuǎn)化酶被激活，造成細(xì)胞表面糖類結(jié)構(gòu)性質(zhì)改變而形成CA50。因此，它又是一種普遍的腫瘤標(biāo)志相關(guān)抗原，在多種惡性腫瘤可檢出不同的陽性率。1987年應(yīng)用CA50單抗，在國內(nèi)建了IRMA技術(shù)用于腫瘤的早期診斷，胰腺癌、膽囊癌的CA50陽性檢測(cè)率達(dá)90%。CA50對(duì)肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌及卵巢腫瘤診斷亦有較高價(jià)值，在胰腺炎、結(jié)腸炎和肺炎發(fā)病時(shí)，CA50也會(huì)升高，但隨炎癥消除而下降。 3 酶類標(biāo)志物 酶及同工酶是最早出現(xiàn)和使用的腫瘤標(biāo)志物之一。腫瘤發(fā)生時(shí)，機(jī)體的酶活力就會(huì)發(fā)生較大的變化，這是因?yàn)椋海?）腫瘤細(xì)胞或組織本身誘導(dǎo)其他細(xì)胞和組織產(chǎn)生異常含量的酶；（2）腫瘤細(xì)胞的代謝旺盛，細(xì)胞通透性增加，使得腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酶進(jìn)入血液，或因腫瘤似的某些器官功能不良，導(dǎo)致各種酶的滅活和排泄障礙；（3）腫瘤組織壓迫某些空腔而使某些通過這些空腔排出的酶返流回血液。 在腫瘤標(biāo)志酶中根據(jù)來源可將其分為兩類：（1）組織特異性酶，因組織損傷或變化而使儲(chǔ)存在細(xì)胞中的酶釋放，如前列腺特異性抗原等；（2）非組織特異性酶，主要是腫瘤細(xì)胞代謝加強(qiáng)，特別是無氧酵解增強(qiáng)，大量酶釋放到血液中，如己糖激酶等。 酶類腫瘤標(biāo)志物 名稱 分子質(zhì)量 同工酶 相關(guān)腫瘤 醛縮酶 160KD 3個(gè) 肝的腫瘤 鹼性磷酸酶 95KD 7個(gè) 骨、肝、白血病、肉瘤、卵巢等的腫瘤 淀粉酶 45KD 胰腺等的腫瘤 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 80KD 多種 胃、肝、結(jié)腸的腫瘤 肌酸激酶 83KD 4個(gè) 前列腺、肺結(jié)腸、卵巢等的腫瘤 γ-谷氨酸轉(zhuǎn)移酶 90KD 12個(gè) 肝的腫瘤 乳酸脫氫酶 135KD 5個(gè) 肝、淋巴瘤、白血病的腫瘤 神經(jīng)原特異性烯醇化酶 73KD 2個(gè) 肺（小細(xì)胞）的腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、類癌、黑色素瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤 5核苷酸酶 - 6區(qū)帶 肝的腫瘤 α-L巖藻糖苷酶 230KD 8個(gè) 肝的腫瘤 核糖核酸酶 - 2個(gè) 卵巢、肺、大腸的腫瘤 前列腺特異性抗原 34KD 前列腺的腫瘤 腫瘤的同工酶可分為三大類型：（1）異位型同工酶，指某種瘤組織改變了自己的分泌特性，而去分泌表達(dá)了其他成年組織的同工酶的類型；（2）胚胎型同工酶，指某些組織在腫瘤狀態(tài)時(shí)，使酶的同工酶譜退化到胚胎時(shí)未分化狀態(tài)，而分泌出大量的胚胎期的同工酶，這種變化往往與腫瘤的惡性程度成正比；（3）胎盤型同工酶，有些腫瘤組織會(huì)分泌某些胎盤階段的同工酶譜。 （1）前列腺特異性抗原（ prostate specific antigen,PSA） 1971年，Hara等首先發(fā)現(xiàn)PSA是由前列腺上皮細(xì)胞合成并分泌至精液中，是精漿的主要成分之一，編碼基因定位于19q13。PSA僅存在于前列腺上皮細(xì)胞的胞炙、導(dǎo)管上皮和黏液內(nèi)具有糜蛋白酶樣和胰蛋白酶的活性。在血液體中大部分與抗靡蛋白酶（ACT）形成復(fù)合體（PSA-ACT），沒有生物活性。 PSA是前列腺癌的特異性標(biāo)志物，也是目前少數(shù)器官特異性腫瘤標(biāo)志物之一。血清PSA除了作為檢測(cè)和早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌，還可用于治療后的監(jiān)控。90%患者術(shù)后的血清PSA值可降至不能檢出的痕量水平，若術(shù)后血清PSA值升高，提示有殘存腫瘤；放療后療效顯著者，50%以上患者在2個(gè)月內(nèi)血清PSA降至正常。 （2）α-L巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase,AFU） 1980年由 Deugnier等首先在3例原發(fā)想肝癌患者血清中發(fā)現(xiàn)AFU活性升高。AFU是存在于血清中的一種溶酶體酸性水解酶。 AFU是原發(fā)想肝癌的一中新的診斷標(biāo)志物，廣泛分布于人體組織細(xì)胞、血液和體液中，參與體內(nèi)糖蛋白、糖脂和寡糖的代謝。原法性肝癌患者血清AFU活力顯著高于其他各類疾患。雖然AFU升高的機(jī)智不甚明了，但可能有以下幾種：（1）肝下報(bào)和腫瘤細(xì)胞的壞死使溶酶體大量釋放入血；（2）正常肝細(xì)胞的變性壞死可攝取和清除糖苷酶的功能下降；（3）腫瘤細(xì)胞對(duì)糖苷酶清除能力或釋放某些刺激因子，促進(jìn)肝細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞本身合成糖苷酶?？傊?，血清AFU活性升高可能是由多種因素綜合作用的結(jié)果，是對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌檢測(cè)的又一敏感、特異的新標(biāo)志物。 （3）神經(jīng)原特異性烯醇化酶（ neuron-specific enolase,NSE） 烯醇化酶是催化糖酵解途徑中甘油分解的酶，由3個(gè)獨(dú)立的基因片段編碼3種免疫學(xué)性質(zhì)不同的亞基α、β、γ,組成5種形式的同工酶αα\ββ\γγ\αγ\βγ.二聚體是該酶分子的活性形式，r亞基同工酶存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌組織，稱為NSE；a亞基同工酶定位于膠質(zhì)細(xì)胞，稱為非神經(jīng)原特異性烯醇化酶（NNE） NSE是神經(jīng)母細(xì)胞和小細(xì)胞肺癌的標(biāo)記物。NSE作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的標(biāo)志物，對(duì)該病的早期診斷具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，血清NSE水平的測(cè)定對(duì)于監(jiān)測(cè)療效和預(yù)報(bào)復(fù)發(fā)均有重要參考價(jià)值。小細(xì)胞肺癌（SCLC）表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特性，有過量的NSE表達(dá)，比其他肺癌和正常對(duì)照高5-10倍以上。目前已公認(rèn)NSE可作為SCLC高特異性、高靈敏性的腫瘤標(biāo)志物。 4 激素類標(biāo)志物 衡量異位激素的條件是：（1）有內(nèi)分泌腺細(xì)胞合成的激素；（2）某些內(nèi)分泌細(xì)胞卻分泌其他分泌腺細(xì)胞的激素；（3）腫瘤患者同時(shí)伴有分泌異常綜合癥；（4）腫瘤細(xì)胞在體外培養(yǎng)能夠產(chǎn)生激素；（5）腫瘤切除或經(jīng)治療腫瘤消退時(shí)，此種激素含量下降，內(nèi)分泌綜合癥的癥狀改善。 激素類腫瘤標(biāo)志物 激素 分子質(zhì)量 相關(guān)腫瘤 兒茶酚胺類 - 嗜鉻細(xì)胞的腫瘤 促腎上腺皮質(zhì)激素 4.5kd 庫欣綜合征、肺（小細(xì)胞）的腫瘤 抗利尿激素 - 肺（小細(xì)胞）的腫瘤、原發(fā)性類癌等的腫瘤 降鈣素 3.5kd 甲狀腺髓質(zhì)的腫瘤 生長(zhǎng)激素 21kd 垂體腺瘤、腎、肺的腫瘤 人絨毛膜促性腺激素 45kd 胚胎絨毛膜、睪丸（非精原細(xì)胞癌）的腫瘤 人胎盤催乳素 22kd 滋養(yǎng)層、性腺、肺、乳腺的腫瘤 甲狀旁腺素 - 肝、腎、乳腺、肺的腫瘤 催乳素 22kd 垂體腺瘤、腎、肺的腫瘤 胰高糖素 3 kd 胰高糖素瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤的腫瘤 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 - 鱗癌、腎、乳腺的腫瘤 一般來將，異位激素的化學(xué)本質(zhì)與正位激素相似。不同類型的惡性腫瘤可分泌不同種類的異生性激素或分泌出同一種激素，而同一種腫瘤細(xì)胞可分泌一種或多中不同的異生性激素。 （1）降鈣素 降鈣素（calcitonin,CT）是又甲狀腺濾泡細(xì)胞C合成、分泌的一種單鏈多肽激素，故又稱甲狀腺降鈣素。人類的CT的半衰期只有4-12 min，正常情況下它的靶器官是骨、腎、小腸，主要作用是抑制破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)骨鹽沉積，增加尿磷，降低血鈣和血磷。 目前，甲狀腺髓樣癌患者的CT一定會(huì)升高，因?yàn)榻碘}素的半衰期較短，所以降鈣素可作為觀察臨床療效的標(biāo)志物。肺癌、乳腺癌、胃腸道癌及嗜鉻細(xì)胞瘤患者可因高血鈣或異位分泌而使血清CT增加，另外，肝癌和肝硬化患者也偶可出現(xiàn)血清CT增高。 （2）人絨毛膜促性腺激素 人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin ,Hcg）是胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞所分泌的一類糖蛋白類激素，在正常妊娠婦女血中可以測(cè)出hCG。hCG有α、β兩個(gè)亞基，α亞基的生物特性與卵泡刺激素（FSH）和黃體生成激素（LH）的α亞基相同；β亞基為特異性鏈，可被單克隆抗體檢測(cè)，也是一個(gè)較好的標(biāo)志物。當(dāng)胎盤絨毛膜細(xì)胞惡變?yōu)閻盒云咸烟ズ螅琱CG會(huì)明顯增高，這時(shí)hCG糖鏈結(jié)構(gòu)會(huì)部分轉(zhuǎn)為三天線和四天線結(jié)構(gòu)；當(dāng)發(fā)生絨毛膜上皮癌后，除有三天線、四天線外，還出現(xiàn)更為異常的偏二天線的糖鏈結(jié)構(gòu)，而且這些異常糖鏈結(jié)構(gòu)具有與曼佗羅凝集素（DSA）特異的親和力。hCG還會(huì)在乳腺癌、睪丸癌、卵巢癌增高；當(dāng)子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢囊腫等非腫瘤狀態(tài)時(shí)，hCG也會(huì)增高。 （3）兒茶酚胺類及其衍生物 兒茶酚胺類激素，正常情況下，它是由腎上腺髓質(zhì)中的一些交感神經(jīng)節(jié)纖維末梢的髓質(zhì)細(xì)胞（又稱嗜鉻細(xì)胞）產(chǎn)生和分泌，包括腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA），他們既是激素又是神經(jīng)遞質(zhì)。 （a）腎上腺素 腎上腺素（metanephrine）是兒茶酚胺的甲氧化代謝產(chǎn)物。由于甲基化是在肝臟內(nèi)微粒體中進(jìn)行，而兒茶酚胺的形成都是在腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞及交感神經(jīng)末梢處形成，所以從檢測(cè)尿中的腎上腺濃度可間接地了解兒茶酚胺的分泌。 （b）香草扁桃酸（3-甲氧-4-羥苦杏仁酸，VMA） 香草扁桃酸是腎上腺素和去甲腎上腺素經(jīng)單胺氧化酶（MAO）和兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的甲基化和脫氨基作用而產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。VMA主要是從尿排出。它常被認(rèn)為是神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤的標(biāo)志物。約有70%神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患者VMA會(huì)增高，在Ⅳ期神經(jīng)瘤患者VMA/HVA的比值可作為預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)，在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中，VNA也是一項(xiàng)重要指標(biāo)。VMA又可作為嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷首選標(biāo)志物，但有時(shí)其增高程度不穩(wěn)定，宜同時(shí)測(cè)定尿中的兒茶酚胺和腎上腺素。 （c）高香草酸（3-甲氧-4-羥苯乙酸，HVA） 高香草酸是多巴胺的主要代謝產(chǎn)物，兒茶酚胺在肝臟內(nèi)羧化和氨基氧化而成。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、兒童交感神經(jīng)腫瘤時(shí)，常選用HVA作為診斷和隨訪的一種主要的標(biāo)志物。 5 其他蛋白質(zhì)類標(biāo)志物 蛋白質(zhì)腫瘤標(biāo)志物是最早發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志物，在現(xiàn)有的標(biāo)志物中，有β2 微球蛋白、免疫球蛋白等。 蛋白質(zhì)類腫瘤標(biāo)志物 名稱 分子質(zhì)量 相關(guān)腫瘤 β2 微球蛋白 12KD 多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、Waldenstrom巨球蛋白血癥 C-多肽 3.6KD 胰島素瘤 鐵蛋白 450KD 肝、肺、乳腺、白血病 本周蛋白 22.5-45KD 游離輕鏈病、多發(fā)性骨髓瘤 免疫球蛋白 160-900KD 多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤 銅藍(lán)蛋白 120-160KD 肝、胃腸、胰腺 甲狀腺球蛋白 670KD 甲狀腺癌 （1）β2 微球蛋白 β2 微球蛋白（β2-microglobulin, β2m）是由Berggard和Bearn于1996年從腎臟患者尿中分離出的一種蛋白質(zhì)。β2m是人體有核細(xì)胞產(chǎn)生的一種由100個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈多肽低分子蛋白。 β2m是惡性腫瘤的輔助標(biāo)志物，也是一些腫瘤細(xì)胞上的腫瘤相關(guān)抗原。起源于人體間質(zhì)細(xì)胞上皮和造血系統(tǒng)的正常細(xì)胞和惡性細(xì)胞均能合成β2m。腫瘤 患者血清β2m含量異常增高，在淋巴系統(tǒng)腫瘤如慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤等中尤為明顯，在肺癌、乳腺癌、胃腸道癌及子宮頸癌等也可見增高。由于在腫瘤早期，血清β2m可明顯高于正常，故有助于鑒別良性、惡性口腔腫瘤，腦脊液中β2m的檢測(cè)對(duì)腦膜白血病的診斷有特別意義。 （2）鐵蛋白 鐵蛋白（ferritin,Fer）是1884年Schmiedeber發(fā)現(xiàn)的水溶性鐵儲(chǔ)存蛋白，1937年被Laufberger命名為鐵蛋白。1965年 Richter等從誒能夠腫瘤細(xì)胞株中分離出鐵蛋白，并發(fā)現(xiàn)鐵蛋白存在于各種組織和體液中。 鐵蛋白具有兩個(gè)亞基，為肝臟型（L型）和心臟型（H型），不同比例的亞基聚合而成純合體和雜合體，可得到不同的同工鐵蛋白圖譜。在腫瘤狀態(tài)時(shí)，酸性同分異構(gòu)體鐵蛋白增高，一般情況下與白血病、肺癌、乳腺癌有關(guān)。當(dāng)肝癌時(shí)AFP測(cè)定值較低的情況下，可用鐵蛋白測(cè)定值補(bǔ)充，以提高診斷率。在色素沉著、炎癥、肝炎時(shí)鐵蛋白也會(huì)升高。 （3）本周蛋白（Bence-Jones protein,BJP） 在1845年有Henry Bence Jones首次描述了這種蛋白，1963年Schwary和Edelman對(duì)骨髓瘤球蛋白輕鏈的胰蛋白酶水解產(chǎn)物和同一患者的本周蛋白進(jìn)行比較，結(jié)果表明本周蛋白由完整的輕鏈組成。 6 基因類標(biāo)志物 正常細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖是由兩大類基因調(diào)控的：一類是正向調(diào)控信號(hào)，主要是起促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，并且阻止其發(fā)生終末分化的傾向，癌基因起著這一反面的作用；另一類為負(fù)向調(diào)控信號(hào)，主要是使細(xì)胞成熟，促進(jìn)終末分化，最后是細(xì)胞凋亡，抑癌基因則在這方面起作用。 （1）癌基因 癌基因是指在自然或?qū)嶒?yàn)條件下，具有潛在的誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的今音，從目前的資料分析，引起細(xì)胞惡變功能的金魚已達(dá)30余種。 常見癌基因類腫瘤標(biāo)志物 癌基因 細(xì)胞株或原發(fā)腫瘤 相關(guān)腫瘤 N-myc 細(xì)胞株 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌（小細(xì)胞） 原發(fā)腫瘤 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤 c-erb-B2 原發(fā)腫瘤 胃腺癌、腎腺癌、乳腺癌 N-ras 細(xì)胞株 胃腺癌 c-myc 細(xì)胞株 乳腺癌、胃腺癌、肺癌（巨細(xì)胞） 原發(fā)腫瘤 急性粒細(xì)胞白血病、結(jié)腸腺癌 H-ras 細(xì)胞株 黑色溜 原發(fā)腫瘤 膀胱癌、皮膚鱗癌 K-ras 細(xì)胞株 結(jié)腸癌、骨肉瘤 原發(fā)腫瘤 膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌 ras基因家族及其表達(dá)產(chǎn)物 1980年，Langbcheim等通過基因轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了與Harverry及Kristein小鼠肉瘤病毒相似的細(xì)胞癌基因，即c–H-a-ras基因，定位于11p15區(qū)；c-Ha-ras基因?yàn)榧踊颍╬seudogene），定位于X染色體上；c-Ki-ras基因?yàn)榧倩?，輕微于6p11-p12區(qū)。Ras基因編碼產(chǎn)物為p21ras 蛋白，其本質(zhì)為膜相關(guān)的G蛋白，具有GTP酶的活化性，參與信號(hào)傳導(dǎo)。 當(dāng)集體發(fā)生腫瘤時(shí)，編碼p21ras蛋白的第12、13及61位氨基酸的鹼基可以發(fā)生點(diǎn)突變，突變型的p21ras蛋白不具有GTP酶活化，無法使GTP水解為GDP。另外尚可在腫瘤中發(fā)現(xiàn)p21ras蛋白表達(dá)過度。 （b）myc基因家族及其表達(dá)產(chǎn)物 1997年Duesberg等發(fā)現(xiàn)myc癌基因與禽類MC29病毒具有相似性。Myc 基因家族共有6成員：c-myc、N-myc、L-myc、P-myc、R-myc及B-myc。其中c-myc、N-myc、L-myc與一些人類腫瘤相關(guān)。c-myc定位于8q24區(qū)，其編碼產(chǎn)物為439個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，N-myc定位于2p23-p24區(qū)，其產(chǎn)物為456個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，L-myc定位于1p32區(qū)，編碼產(chǎn)物為364個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。以上蛋白產(chǎn)物定位于核內(nèi)，為核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能夠與特殊的DNA順序結(jié)合，當(dāng)機(jī)體發(fā)生腫瘤時(shí)，myc基因家族成員可以發(fā)生染色體基因易位、基因擴(kuò)增以及表達(dá)過度。 （c）表皮生長(zhǎng)因子受體 1984年，Downward研究發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）與c-erb-B2具有相似順序，首先提出具有致癌潛能。EGFR基因定位于第7號(hào)染色體，編碼產(chǎn)物為p170的糖蛋白，屬于受體型酪氨酸蛋白激酶，能夠與表皮生長(zhǎng)因子及其他配基結(jié)合。當(dāng)機(jī)體發(fā)生腫瘤時(shí)，往往發(fā)現(xiàn)EGFR的表達(dá)過度。 （2）抑癌基因 機(jī)體中有一類對(duì)正常細(xì)胞增殖起負(fù)作用的基因稱為抑癌基因（suppressor gene）.當(dāng)這類基因丟失、失活或變異時(shí)，往往會(huì)促使細(xì)胞失控而呈惡性生長(zhǎng)。 常見抑癌基因類腫瘤標(biāo)志物 抑癌基因 染色體定位 相關(guān)腫瘤 Rb 13q14 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌 WT1 11p13 Wilms腫瘤 NF-1 17q11.1 神經(jīng)纖維瘤 DCC 13q21.3 結(jié)腸癌 P53 17q21-1q 肺癌、結(jié)腸癌、胃癌 c-erb-B2 7p 乳腺癌 Rb基因及其表達(dá)產(chǎn)物 1986年Friend等成功克隆了Rb基因，其編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物為p110。Rb蛋白磷酸化為其調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化的主要形式，細(xì)胞G1/S期Rb 蛋白磷酸化受周期依賴性激酶CDK2調(diào)節(jié)，在腫瘤細(xì)胞中突變的Rb蛋白失去了同核配體結(jié)合的功能，當(dāng)機(jī)體發(fā)生腫瘤時(shí)，Rb基因的主要變化形式有：缺失、突變、甲基化、表達(dá)失活及與病毒和細(xì)胞癌蛋白結(jié)合引起功能性失活。 （b）p53基因及其產(chǎn)物 1981年Crawford等發(fā)現(xiàn)了p53基因，并認(rèn)為是癌基因，之后Hinds和Finlay等通過研究發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)染了myc或ras 癌基因的細(xì)胞中，若存在野生型p53基因則出現(xiàn)生長(zhǎng)抑制，因此提出p53基因?qū)儆谝职┗颉?br/>P53基因編碼393個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)即p53蛋白。P53的功能為轉(zhuǎn)錄因子，生物學(xué)功能為G1期DNA損壞的檢查點(diǎn)，人類腫瘤中p53 基因突變主要在高度保守區(qū)內(nèi)，以175、248、249、273、282位點(diǎn)突變率最高，不同 種類腫瘤其突變類型不同，另外p53變化形式還有缺失、基因重排與腫瘤病毒癌蛋白結(jié)合而失活。 （三）腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用 作為一種良好的的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)該具有下列條件（1）標(biāo)志物的含量變化應(yīng)與腫瘤的生長(zhǎng)、消退、轉(zhuǎn)移有直接的定性或定量的比例關(guān)系；（2）標(biāo)志物應(yīng)具有較高的特異性，能比較明顯地區(qū)別于正常人群和良性腫瘤，但在一般情況下，酶的活性在普通疾病及良性腫瘤轉(zhuǎn)臺(tái)也會(huì)變化，易對(duì)腫瘤的診斷造成混淆；（3）檢測(cè)這類標(biāo)志物的方法簡(jiǎn)便，易推廣，而且成本較低。盡管目前的標(biāo)志物或多或少的存在一些遺憾，但隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展感，特別是標(biāo)志物項(xiàng)目的增加，結(jié)合各種醒目檢測(cè)微量的變化，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，為人群的篩選、臨床診斷、預(yù)后觀察及腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移評(píng)價(jià)帶來較為有力的證據(jù)。 1 腫瘤普查 對(duì)無癥狀人群，尤其是高危人群進(jìn)行腫瘤檢查，是早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的有效手段。雖然甲胎蛋白（AFP）、EB病毒殼抗原IgA抗體（VCA-IgA）在原發(fā)性肝癌及鼻咽癌的普查中積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，但由于特異性和靈敏度達(dá)不到普查的要求，絕大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物不適用于普查，所以選擇合適的人群，多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)才能達(dá)到普查的目的。 2腫瘤診斷 一般說來，不同的腫瘤標(biāo)志物有其相對(duì)的器官特異性，但沒有絕對(duì)的特異性，一種標(biāo)志物可以在幾種臟器腫瘤中出現(xiàn)陽性，同樣一種腫瘤有可能出現(xiàn)幾種標(biāo)志物陽性。所以腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的正確使用，應(yīng)提倡幾種相關(guān)指標(biāo)的聯(lián)合個(gè)測(cè)定和動(dòng)態(tài)觀察。 3療效及預(yù)后判斷 腫瘤標(biāo)志物是療效及預(yù)后判斷方面非常有用的參考指標(biāo)，特定繁榮腫瘤標(biāo)志物的出現(xiàn)、含量的變化，在多數(shù)患者中與療效有良好的相關(guān)性。在病情的好轉(zhuǎn)、惡化及腫瘤有無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等方面，腫瘤標(biāo)志物可以早期提供有價(jià)值的信息。 腫瘤標(biāo)志物的研究已經(jīng)取得重大進(jìn)展，但尋找理想的特異性強(qiáng)的標(biāo)志物仍是今后努力的重點(diǎn)，只要找到高度靈敏、高特異性的腫瘤標(biāo)志物，才能協(xié)助臨床在早期診斷、早期治療及療效檢測(cè)、預(yù)后判斷等方面有新的突破。 |
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