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（譯 / 瑪雅藍(lán)）2016年9月，紐約新希望生殖中心（New Hope Fertility Center）的生殖內(nèi)分泌學(xué)家張進(jìn)（John Zhang）及其團(tuán)隊(duì)宣布，他們讓一位攜帶致命基因缺陷的母親生下了孩子。這吸引了全世界的目光。研究人員采用了一種名為線粒體移植療法的技術(shù)，將來自兩名女性和一名男性的DNA進(jìn)行融合，以彌補(bǔ)基因的缺陷，“造”出了一個(gè)健康的男嬰?？梢哉f，這個(gè)孩子有三個(gè)生物學(xué)上的父母。這預(yù)示了試管嬰兒技術(shù)的一個(gè)重大飛躍，然而張進(jìn)團(tuán)隊(duì)不得不在墨西哥完成操作，因?yàn)檫@項(xiàng)技術(shù)在美國還未得到批準(zhǔn)。
這個(gè)男嬰對他的生母而言可說是個(gè)喜出望外的禮物。這名母親卵子的線粒體中有一個(gè)突變，可引發(fā)萊氏綜合征（Leigh Syndrome），一種進(jìn)行性神經(jīng)紊亂。在二十年間，這個(gè)突變導(dǎo)致她四次流產(chǎn)，并使得她的兩個(gè)孩子死亡。線粒體是細(xì)胞中的能量工廠，攜帶著自己的DNA，與細(xì)胞核中的基因組相互獨(dú)立。線粒體移植術(shù)用來自卵子捐獻(xiàn)者的健康線粒體取代了母親卵子中的缺陷線粒體，隨后用父親的精子使融合后的卵子受精。 這項(xiàng)技術(shù)很快傳開，并于2016年12月15日得到了英國人類生育和胚胎學(xué)管理局（Human Fertilization and Embryology Authority）的官方批準(zhǔn)。這項(xiàng)政策將允許診所申請操作許可，預(yù)計(jì)今年年初就會(huì)迎來第一批患者。 盡管榮譽(yù)接踵而來，這項(xiàng)技術(shù)仍然受到了一些專家的質(zhì)疑——尤其在去年12月《自然》發(fā)表了一項(xiàng)里程碑式的研究之后。這項(xiàng)研究由位于波特蘭的俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)胚胎細(xì)胞與基因治療中心主任舒克拉特·米塔利普夫（Shoukhrat Mitalipov）主持。該研究發(fā)現(xiàn)，在大約15%的病例中，線粒體移植會(huì)失敗，無法避免致命性缺陷的發(fā)生，甚至?xí)黾觾和瘜π碌募膊〉囊赘卸取?/span>這項(xiàng)研究證實(shí)了許多研究者的疑慮，并且米塔利普夫及其團(tuán)隊(duì)明確指出：外來線粒體基因和原先的線粒體基因之間的沖突確實(shí)存在，為了避免可能發(fā)生的不幸后果，需要對卵子捐贈(zèng)者和接受者進(jìn)行更加復(fù)雜的對比匹配，比如將線粒體基因相似的母親進(jìn)行匹配。
米塔利普夫表示：“這項(xiàng)研究展示了對生殖系進(jìn)行基因治療的潛力和風(fēng)險(xiǎn)。這在線粒體上面體現(xiàn)得尤其明顯，因?yàn)樗幕蚝图?xì)胞核基因組大不相同?！?/p> 他補(bǔ)充說：“線粒體基因的微小變異最終會(huì)產(chǎn)生很大的影響。” 在某種意義上，線粒體就像是住在細(xì)胞里的外星人，這就是風(fēng)險(xiǎn)的來源。二十億年前，它們還是原始湯里自由漂浮的細(xì)菌，隨后，一個(gè)這樣的微生物和另一個(gè)自由漂浮的細(xì)菌融合了，隨著演化的進(jìn)行，它們組成了一個(gè)完整的細(xì)胞。這些細(xì)菌最終演化成了線粒體，它將大部分的基因遷移到細(xì)胞核里，自己只留下幾十個(gè)，其中大部分是用來幫助它產(chǎn)生能量的。 今天，我們的核基因組包含大約2萬個(gè)基因，但線粒體中只有差不多37個(gè)基因。并且這兩個(gè)基因組在很大程度上是共生關(guān)系，線粒體攝入的蛋白質(zhì)中實(shí)際上有99%是在細(xì)胞核中制造的。 線粒體也會(huì)分裂和復(fù)制，就像它們曾經(jīng)的形態(tài)——細(xì)菌一樣。由于持續(xù)進(jìn)行復(fù)制，它的基因發(fā)生突變的概率是細(xì)胞核基因的10到30倍。如果過多的線粒體出現(xiàn)功能異常，整個(gè)細(xì)胞都會(huì)受到影響，還可能引發(fā)嚴(yán)重的健康問題。線粒體缺陷和某些基因疾病以及許多慢性病有關(guān)，如不孕不育、癌癥、心臟疾病和神經(jīng)退行性疾病。當(dāng)線粒體出現(xiàn)問題，細(xì)胞的生物能量就會(huì)受到損害。 通過替換有缺陷的線粒體，生下三親嬰兒，這或許能解決這些問題。但它也帶來了風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)椴僮鞑]有把有缺陷的線粒體全部換成健康的線粒體。移植母親的細(xì)胞核就好像從地里拔起一棵植物，植物的根部仍然會(huì)附著一點(diǎn)點(diǎn)土壤——在這個(gè)案例中，土壤就是母親的線粒體。這就造成了大自然中從未出現(xiàn)的一種局面：來自兩名女性的兩個(gè)不同的線粒體基因組，被迫在同一個(gè)細(xì)胞中共存。大多數(shù)情況下，一小部分（通常小于2%）的缺陷線粒體仍然留在細(xì)胞中，但哪怕是這樣小的一個(gè)比例也足以造成影響。
在這項(xiàng)新研究中，米塔利普夫制造了一些三親胚胎，使用的卵子來自三位攜帶了變異的線粒體DNA的母親以及十一位健康女性。胚胎隨后分化為胚胎干細(xì)胞，能夠永久存活并不斷復(fù)制，以供研究。（胚胎干細(xì)胞能夠永久復(fù)制下去，并且具有多能性，也就是說它們能夠分化為成人體內(nèi)的兩百多種不同細(xì)胞。） 在三個(gè)案例中，來自母親的變異線粒體DNA又重新出現(xiàn)在胚胎干細(xì)胞中。 米塔利普夫說：“來自母親的‘原裝’線粒體DNA占了上風(fēng)，而且十分活躍。從線粒體移植后到受精前，來自母親的線粒體DNA還不到1%，但它隨后占領(lǐng)了整個(gè)細(xì)胞?！泵姿辗蚓嬲f，這樣的逆轉(zhuǎn)也許不僅僅發(fā)生在胚胎干細(xì)胞里，也可能發(fā)生在胎兒在子宮中發(fā)育的過程中。而更棘手的是，米塔利普夫發(fā)現(xiàn)某些線粒體DNA能夠刺激細(xì)胞更快分裂，這就意味著，含有來自母親的線粒體DNA的細(xì)胞哪怕只占少數(shù)，也有可能隨著胚胎的發(fā)育而最終占據(jù)主導(dǎo)地位。 一小群DNA有缺陷的線粒體，為什么能夠殺死其他99%健康的外來線粒體，攻占整個(gè)細(xì)胞？加利福尼亞大學(xué)的分子生物學(xué)家帕特里克·歐法雷爾（Patrick O’Farrell）稱，一些線粒體基因組復(fù)制的速度比其他基因組更快。他認(rèn)為這項(xiàng)新研究令人印象深刻，并且研究結(jié)論與他的看法一致。 歐法雷爾解釋，一個(gè)攜帶疾病的基因組可能表現(xiàn)得像一個(gè)復(fù)制能力超強(qiáng)的“欺凌者”，隨時(shí)會(huì)在三親嬰兒身上擴(kuò)散，并且造成很大的影響。他說：“帶病的基因組可能密謀卷土重來，折磨后代?！彼€補(bǔ)充說，如果它們攜帶了健康的、合適的DNA，能夠戰(zhàn)勝突變的基因，那么這樣的超級(jí)復(fù)制者也有可能變成“超級(jí)英雄”。 自然選擇當(dāng)然會(huì)偏好功能健全的基因，但歐法雷爾說，由父親提供的細(xì)胞核基因也可能影響線粒體的行為，我們目前還無法預(yù)測具體的影響方式。他舉例說，來自父親的基因可能會(huì)促進(jìn)有缺陷的“欺凌者”線粒體基因更快復(fù)制，反之，它也可能幫助健康的“懦弱者”基因生生不息，繁榮昌盛。 米塔利普夫給出的解決方案是將母親和捐獻(xiàn)者的線粒體進(jìn)行配型，因?yàn)榫€粒體各不相同。在某種意義上，全世界人們的線粒體不過是原始親本的十幾億份克隆樣本，由母親傳給子女，無窮無盡，生生不息。但即便是克隆品，線粒體也已經(jīng)分化成具備不同特征的世系，又叫單倍型（haplotype）。 歐法雷爾用血型進(jìn)行了比喻。我們可不想把A型血輸進(jìn)一個(gè)B型血的人的身體里，同樣，不同世系的線粒體也不能混淆。他表示世系匹配的方式是個(gè)好辦法，并且建議再進(jìn)一步。他說：“我認(rèn)為，我們應(yīng)該嘗試將捐獻(xiàn)者的基因組進(jìn)行匹配，使得有缺陷的基因能被完全替換?！?/p> 他還補(bǔ)充說，理想的解決方案是尋找一個(gè)“超級(jí)英雄”基因組，它復(fù)制得最快，又能夠取代任何一個(gè)攜帶疾病的基因組。 為了找出哪些世系才是超級(jí)復(fù)制者，歐法雷爾希望與其他實(shí)驗(yàn)室合作，測試不同單倍型的競爭力。例如，他的實(shí)驗(yàn)室在去年早些時(shí)候發(fā)表了一項(xiàng)研究工作，證明在親緣關(guān)系較近的基因組之間，最優(yōu)秀的基因組更容易贏得競爭；而在親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的基因組之間，競爭更有利于會(huì)造成缺陷甚至致死的超級(jí)復(fù)制者。他說，至少有十個(gè)主要的世系足夠獨(dú)特，許多線粒體可被歸于與這十種中的一種親緣接近。 米塔利普夫說，大多數(shù)時(shí)候，對單倍型進(jìn)行匹配應(yīng)該能夠保證成功。但他也指出，即使在這個(gè)前提下，線粒體中控制復(fù)制速度的基因組哪怕有微小的差異，也能造成意想不到的后果。他說，即使是來自同一個(gè)單倍型的線粒體，其基因也有可能發(fā)生變化，一個(gè)變化就足以引發(fā)沖突。 在他的研究中，米塔利普夫瞄準(zhǔn)了一個(gè)可能決定復(fù)制速度的區(qū)域。他說，為了找到母親的線粒體單倍型，必須對其進(jìn)行全基因組測序，并且還要檢查供體卵子中的這個(gè)區(qū)域，以確保它和母親基因組中的同一區(qū)域相匹配。今天，要對一名女性的線粒體基因進(jìn)行測序，只需要花上幾百美元。
但是，線粒體基因組之間的戰(zhàn)爭僅僅是故事的冰山一角。一些研究顯示，細(xì)胞核基因也可能發(fā)生演化，以更好地配合線粒體的單倍型。如果匹配關(guān)系突然發(fā)生改變，人體的健康就可能受到影響。在果蠅和橈足動(dòng)物（一類小型海洋甲殼動(dòng)物）身上進(jìn)行的研究顯示，如果“線粒體-細(xì)胞核”關(guān)系太遠(yuǎn)，有可能引發(fā)不育，或?qū)е陆】凳軗p。但是在某些案例中，“線粒體-細(xì)胞核”親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的個(gè)體狀態(tài)卻優(yōu)于平均水平，而且有可能更加健康。 在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（NEJM）2016年11月刊中，劍橋大學(xué)的線粒體生物學(xué)家帕特里克·欽納里（Patrick Chinnery）撰文指出，在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物身上，僅僅改變0.2%的線粒體DNA，就“足以對細(xì)胞、器官甚至機(jī)體功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，這些影響會(huì)在之后的生命階段顯現(xiàn)出來”。米塔利普夫在研究中倒沒有觀察到胚胎發(fā)育受到任何影響，但他說：“細(xì)胞核基因和線粒體基因的某些特定組合之間可能會(huì)發(fā)生傳達(dá)障礙。” 由于這些未知風(fēng)險(xiǎn)，2016年2月時(shí)美國一個(gè)專家組表示，如果線粒體治療被批準(zhǔn)實(shí)施，應(yīng)當(dāng)只移植男性胚胎，以避免經(jīng)過人工修飾的線粒體種系一代代遺傳下去。多數(shù)科學(xué)家支持這個(gè)提議，但澳大利亞莫納什大學(xué)的達(dá)米安·道林（Damian Dowling）對此也持保留態(tài)度。他在果蠅身上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，雄性比雌性更容易受到來自線粒體移植的健康影響。由于女性的線粒體能夠遺傳下去，自然選擇會(huì)幫助女兒們篩選出可能有害的突變，使核內(nèi)基因和線粒體基因保持良好的匹配。而男性就沒這么幸運(yùn)：如果突變不傷害女性，只傷害男性，那么這些男性的生育能力可能會(huì)受到損害，并且死得更早。 這就是我們所知的“母親的詛咒”（mother’s curse）。這個(gè)術(shù)語由新西蘭奧塔哥大學(xué)的遺傳學(xué)家尼爾·蓋梅爾（Neil Gemmell）提出，用來描述母親無意間傳給兒子的有害遺傳物質(zhì)。 布朗大學(xué)的生物學(xué)家大衛(wèi)·蘭德（David Rand）最近進(jìn)行了線粒體基因組交換研究，沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)果對男性不利。他認(rèn)為替換線粒體的最終結(jié)果“非常不可預(yù)測”。生下來的孩子可能會(huì)受到疾病或者不育的困擾，也可能極其健康。我們無從得知。 正因如此，即使墨西哥三親生殖的案例引發(fā)了轟動(dòng)，很多專家仍然呼吁小心謹(jǐn)慎——然而沒人理會(huì)他們的聲音。根據(jù)《自然》期刊新聞欄目的報(bào)道，中國已經(jīng)誕生了一個(gè)三親嬰兒，烏克蘭可能很快也要迎來兩個(gè)。與此同時(shí)，張進(jìn)博士仍在繼續(xù)鼓勵(lì)墨西哥的潛在患者接受治療，他表示：“我們受到了來自當(dāng)?shù)睾秃Ｍ獾年P(guān)注，我們歡迎大家進(jìn)一步了解這種治療手段?！?/p> 有人呼吁對這項(xiàng)技術(shù)的操作方法進(jìn)行規(guī)范，費(fèi)城兒童醫(yī)院線粒體和表觀遺傳中心主任道格·華萊士（Doug Wallace）就是其中之一，不過他表示，他覺得目前沒有辦法給這個(gè)技術(shù)剎車?！拔艺J(rèn)為我們將看到越來越多的嘗試。有些家庭將極其幸運(yùn)，但有些家庭也許會(huì)成為學(xué)習(xí)樣本里不幸的那一部分”，華萊士補(bǔ)充說。 華萊士說，關(guān)于線粒體的研究需要迎頭趕上。他還補(bǔ)充說，盡管線粒體配型的想法不錯(cuò)，但實(shí)際操作起來并不容易。他說：“一個(gè)主要的限制條件就是找到愿意捐獻(xiàn)卵子的女性?！倍遥阈枰葘σ粋€(gè)大的群體進(jìn)行普查，以便了解她們攜帶了怎樣的線粒體DNA。 但是，對于迫切渴望懷孕的女性來說，這看起來仍然是可行的。華萊士補(bǔ)充說，線粒體移植手術(shù)也許不僅可以用來避免致命的基因突變，還可能應(yīng)用到其他病人身上，比如生殖能力下降的年長女性。他說，“還沒有證據(jù)表明這種方式可行”，但如果它真的可行，那么我們就找到了一種可以改變?nèi)说腄NA的治療技術(shù)，也許數(shù)萬甚至數(shù)十萬嬰兒將通過這種方式降生。 華萊士補(bǔ)充說，這可能會(huì)對社會(huì)的未來造成長期的可見影響，而且我們?nèi)匀粵]有完全理解這意味著什么。 他說：“我覺得這是一個(gè)激動(dòng)人心的可能，但也有點(diǎn)讓人不安?！?/p> |
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